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¿Son inevitables las enfermedades neurodegenerativas como la demencia?

¿Son inevitables las enfermedades neurodegenerativas como la demencia?


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Por el bien de esta pregunta, imaginemos a una persona que vive hasta los 200 años, ¿sería posible que no padeciera demencia? ¿Es una enfermedad inevitable a medida que envejecemos o se puede evitar?


MiARN circulantes como biomarcadores de trastornos neurodegenerativos

Los trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y las demencias frontotemporales (DFT), se consideran entidades distintas, sin embargo, existe una evidencia creciente de una superposición desde los puntos de vista clínico, patológico y genético. Todas las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la pérdida y muerte neuronal en áreas específicas del cerebro, por ejemplo, hipocampo y corteza para AD, mesencéfalo para PD, lóbulos frontales y temporales para FTD. La pérdida de neuronas es un evento relativamente tardío en la progresión de enfermedades neurodegenerativas que suele estar precedido por otros eventos como cambios metabólicos, disfunción y pérdida sináptica, retracción de neuritas y la aparición de otras anomalías, como defectos de transporte axonal. La capacidad del cerebro para compensar estas disfunciones ocurre durante un largo período de tiempo y da como resultado una manifestación clínica tardía de los síntomas, cuando la intervención farmacológica exitosa ya no es factible. Actualmente, el diagnóstico de EA, EP y diferentes formas de demencia se basa principalmente en el análisis de la función cognitiva del paciente. Por lo tanto, es importante encontrar métodos de diagnóstico no invasivos útiles para detectar enfermedades neurodegenerativas durante etapas tempranas, preferiblemente asintomáticas, cuando aún es posible una intervención farmacológica. La expresión alterada de microARN (miARN) en muchos estados patológicos, incluida la neurodegeneración, y la creciente relevancia de los miARN en biofluidos en diferentes patologías ha impulsado el estudio de su posible aplicación como biomarcadores de enfermedades neurodegenerativas con el fin de identificar nuevas dianas terapéuticas. Aquí, revisamos lo que se sabe sobre el papel de los miARN en la patogénesis de la neurodegeneración y las posibilidades y desafíos de usar estas pequeñas moléculas de ARN como firma para las condiciones neurodegenerativas.


Enfermedades neurodegenerativas

Las enfermedades neurodegenerativas afectan a millones de personas en todo el mundo. La enfermedad de Alzheimer y rsquos y la enfermedad de Parkinson y rsquos son las enfermedades neurodegenerativas más comunes. En 2016, aproximadamente 5,4 millones de estadounidenses vivían con la enfermedad de Alzheimer y rsquos. Se estima que 930,000 personas en los Estados Unidos podrían estar viviendo con la enfermedad de Parkinson & rsquos para 2020.

Las enfermedades neurodegenerativas ocurren cuando las células nerviosas del cerebro o del sistema nervioso periférico pierden su función con el tiempo y finalmente mueren. Aunque los tratamientos pueden ayudar a aliviar algunos de los síntomas físicos o mentales asociados con las enfermedades neurodegenerativas, actualmente no hay forma de retrasar la progresión de la enfermedad y no se conocen curas.

El riesgo de verse afectado por una enfermedad neurodegenerativa aumenta drásticamente con la edad. Más estadounidenses que viven más tiempo significa que más personas pueden verse afectadas por enfermedades neurodegenerativas en las próximas décadas. Esta situación crea una necesidad crítica de mejorar nuestra comprensión de las causas de las enfermedades neurodegenerativas y desarrollar nuevos enfoques para el tratamiento y la prevención.

Los científicos reconocen que la combinación de genes y medio ambiente de una persona y rsquos contribuye a su riesgo de desarrollar una enfermedad neurodegenerativa. Es decir, una persona puede tener un gen que la hace más susceptible a una determinada enfermedad neurodegenerativa. Pero si la persona se ve afectada, cuándo y qué tan gravemente se ve afectada depende de la exposición ambiental a lo largo de la vida.

Los desafíos clave de la investigación son identificar y medir las exposiciones que pueden haber ocurrido antes de que se diagnostique a una persona y desenredar los efectos de estas exposiciones.

Qué está haciendo el NIEHS

El NIEHS financia proyectos de investigación que analizan cómo la exposición a pesticidas, contaminación y otros contaminantes, solo y en combinación con genes específicos, afecta la neurodegeneración.

NIEHS también proporciona fondos para programas de desarrollo profesional para apoyar a los investigadores y cultivar la próxima generación de líderes en el campo.

Los beneficiarios de las subvenciones estudian las siguientes enfermedades:

Los beneficiarios de las subvenciones estudian los siguientes tipos de factores ambientales:

    , fungicidas e insecticidas
  • Metales (por ejemplo, arsénico, plomo, manganeso)
  • Productos químicos utilizados en la industria o productos de consumo (por ejemplo, bifenilos policlorados (PCB)
  • La contaminación del aire
  • Factores biológicos (por ejemplo, endotoxinas producidas por bacterias)
  • Factores dietéticos y de estilo de vida (p. Ej., Cafeína, humo de tabaco, antioxidantes dietéticos)

Obtenga más información sobre los factores ambientales que pueden estar asociados con la enfermedad de Parkinson y rsquos en la sección Salud y educación.


¿Cómo se diagnostica la demencia?

Para diagnosticar la demencia, los médicos primero evalúan si una persona tiene una condición tratable subyacente, como una función tiroidea anormal, hidrocefalia de presión normal o una deficiencia de vitaminas que puede estar relacionada con dificultades cognitivas. La detección temprana de los síntomas es importante, ya que algunas causas pueden tratarse. En muchos casos, es posible que el tipo específico de demencia que padece una persona no se confirme hasta después de que la persona fallezca y se examine el cerebro.

Una evaluación médica para la demencia generalmente incluye:

  • Historial médico. Las preguntas típicas sobre los antecedentes médicos y familiares de una persona pueden incluir preguntar si la demencia es hereditaria, cómo y cuándo comenzaron los síntomas, cambios en el comportamiento y la personalidad, y si la persona está tomando ciertos medicamentos que podrían causar o empeorar los síntomas.
  • Examen físico. La medición de la presión arterial y otros signos vitales puede ayudar a los médicos a detectar afecciones que podrían causar u ocurrir con la demencia. Algunas condiciones pueden tratarse.
  • Pruebas neurológicas. La evaluación del equilibrio, la respuesta sensorial, los reflejos y otras funciones cognitivas ayuda a identificar las condiciones que pueden afectar el diagnóstico o que se pueden tratar con medicamentos.

¿Qué pruebas se utilizan para diagnosticar la demencia?

Los siguientes procedimientos también pueden usarse para diagnosticar la demencia:

  • Pruebas cognitivas y neuropsicológicas. Estas pruebas se utilizan para evaluar la memoria, la resolución de problemas, las habilidades del lenguaje, las habilidades matemáticas y otras habilidades relacionadas con el funcionamiento mental.
  • Pruebas de laboratorio. Analizar la sangre y otros líquidos de una persona, así como controlar los niveles de diversas sustancias químicas, hormonas y vitaminas, puede ayudar a encontrar o descartar las posibles causas de los síntomas.
  • Exploraciones cerebrales. Estas pruebas pueden identificar accidentes cerebrovasculares, tumores y otros problemas que pueden causar demencia. Los escáneres también identifican cambios en la estructura y función del cerebro. Las exploraciones más comunes son:
    • Tomografía computarizada (TC), que utiliza rayos X para producir imágenes del cerebro y otros órganos.
    • Imágenes por resonancia magnética (IRM), que utilizan campos magnéticos y ondas de radio para producir imágenes detalladas de estructuras corporales, incluidos tejidos, órganos, huesos y nervios.
    • Tomografía por emisión de positrones (PET), que utiliza radiación para proporcionar imágenes de la actividad cerebral.

    Los investigadores descubren un vínculo entre las enfermedades neurodegenerativas y el andamio molecular

    Investigadores del King's College London (KCL) afirman haber descubierto un vínculo entre un andamio molecular, que permite la interacción entre los componentes clave de una célula, y los efectos debilitantes de las enfermedades neurodegenerativas. Es posible que a largo plazo esta línea de investigación produzca un nuevo objetivo para el tratamiento a medida en la lucha contra afecciones devastadoras como la demencia y la enfermedad de las neuronas motoras.

    El equipo hizo el descubrimiento al observar dos componentes de una célula, las mitocondrias y el retículo endoplásmico (RE). La mitocondria es un orgánulo que produce la mayor parte de la energía química utilizada por la célula a través de la producción de trifosfato de adenosina. La función del RE es producir proteínas y almacenar calcio, que la célula necesita para los procesos de señalización. Se ha descubierto que muchas funciones importantes dentro de una célula se llevan a cabo mediante una interacción entre estos dos componentes celulares.

    Hasta hace poco, no estaba completamente establecido en cuanto a qué era responsable del vínculo entre las mitocondrias y el ER. Sin embargo, el equipo de KCL descubrió que la proteína VAPB creada por ER se une a la proteína mitocondrial conocida como PTPIP51 para crear un andamio molecular. Esto permite una asociación cercana entre los dos orgánulos. Además, se descubrió que al aumentar la concentración de las dos proteínas, los investigadores podían hacer que los enlaces se hicieran más estrechos, demostrando así la relación entre las proteínas y el andamio molecular.

    "A nivel molecular, muchos procesos salen mal en la demencia y la enfermedad de las neuronas motoras, y uno de los enigmas con los que nos enfrentamos es si existe una vía común que conecte estos diferentes procesos", afirma el profesor Chris Miller, miembro del Departamento de Neurociencia en KCL y autor principal del artículo sobre los hallazgos del equipo. "Nuestro estudio sugiere que el aflojamiento de este 'andamio' entre las mitocondrias y el RE en la célula puede ser un proceso clave en enfermedades neurodegenerativas como la demencia o la enfermedad de las neuronas motoras".

    Cuando un individuo padece una enfermedad neurodegenerativa, los vínculos entre las mitocondrias y el RE se rompen, con el resultado de que muchas de las funciones vitales llevadas a cabo a través de la simbiosis de las mitocondrias y el RE también se debilitan. Con esto en mente, los investigadores observaron cómo las células de un ratón se veían afectadas por la adición de TDP-43, una proteína vinculada tanto a la esclerosis lateral amiotrófica, una forma de enfermedad de la neurona motora, como a la demencia fronto-temporal, la segunda forma más común. de la demencia.

    Se descubrió que la introducción de TDP-43 provocó un aflojamiento significativo en el andamiaje molecular que une las mitocondrias y el RE, provocando la interrupción en la función celular que surge como el producto inevitable de una enfermedad como la demencia. A la luz de los hallazgos recientes del equipo, la investigación futura puede intentar crear un fármaco específico para combatir la ruptura del andamio, con el objetivo a largo plazo de crear nuevos cursos de tratamiento específicos para combatir estas enfermedades degenerativas.

    La investigación ha sido publicada en la revista Comunicaciones de la naturaleza.


    Lecturas esenciales


    ¿Podría este análisis de sangre revolucionar el diagnóstico de la demencia y otras enfermedades neurodegenerativas?

    Cada 3,2 segundos a alguien en el mundo se le diagnostica demencia. Aproximadamente 46,8 millones de personas viven con demencia y se estima que para 2050 esto se duplicará a 152 millones de personas. Actualmente no existe cura para la enfermedad de Alzheimer o cualquier otro tipo de demencia. El diagnóstico es complicado y se requieren una serie de pruebas para lograr un diagnóstico. En el momento en que se realizan estas pruebas, generalmente es porque el individuo ha mostrado signos claros de demencia y el daño ya está en marcha.

    Hoy en día, no existe una prueba única que diagnostique con precisión el Alzheimer. Una evaluación clínica para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer sigue siendo en gran medida un proceso de eliminación e implica una combinación de pruebas, desde detección cognitiva, pruebas neuropsicológicas, pruebas de imágenes cerebrales, pruebas genéticas, pruebas de líquido cefalorraquídeo y escáneres PET para amiloide. Esto representa un obstáculo importante no solo para el diagnóstico, sino también para el desarrollo de fármacos. Para encontrar una cura para el Alzheimer, los investigadores deben saber qué tan efectivos son los medicamentos para detener y potencialmente revertir la enfermedad. Un paso importante para lograrlo es identificar un conjunto de herramientas de “biomarcadores” no invasivos para diagnosticar la demencia, medir la progresión de la enfermedad y monitorear la efectividad de nuevos fármacos terapéuticos.

    Esto es lo que los cofundadores Dhivya Venkat y el Dr. Yamuna Krishnan están trabajando para resolver a través de su empresa, Esya Labs. El Dr. Krishnan es profesor de química y miembro de la fundación de investigación del cerebro en el Instituto Grossman de Neurociencia y Biología Cuantitativa de la Universidad de Chicago. Fue pionera en la aplicación de la nanotecnología del ADN a las imágenes en vivo y es la mujer más joven de la historia en ganar el reconocimiento científico más alto de la India: el premio Bhatnagar de Ciencias Químicas.

    El Dr. Yamuna Krishnan, cofundador de Esya Labs recogiendo el Premio Infosys del noble laureado Kip. [+] Thorne

    Esya Labs tiene la misión de revolucionar la forma en que se diagnostican actualmente las enfermedades neurodegenerativas como la demencia, construyendo diagnósticos de precisión utilizando su innovadora nanotecnología de escaneo celular para una identificación temprana y precisa, mucho antes de que los síntomas de la enfermedad se manifiesten físicamente. Su objetivo es que esto permita que el tratamiento comience antes de que se produzca el daño, lo que le dará al paciente un mejor resultado.

    Después de siete años de investigación y alrededor de $ 8 millones en becas de investigación, Esya, con sede en Chicago, Illinois, ha sido pionera en una tecnología patentada que puede cambiar las reglas del juego en este espacio.

    ¿Como funciona?

    A través de un simple análisis de sangre o una biopsia de piel, utilizando sus dispositivos de ADN patentados, Esya Labs puede medir y monitorear la progresión de enfermedades neurocognitivas (por ejemplo, Alzheimer) y ayudar a las compañías farmacéuticas con el desarrollo de fármacos cuantificando la respuesta de los pacientes a un tratamiento. Esto significa que pueden facilitar la medicina personalizada evaluando previamente el tratamiento más adecuado para cada paciente.

    La tecnología de Esya está diseñada utilizando filamentos de ADN como bloques de construcción para crear sensores de ADN. Sus nanodispositivos patentados son esencialmente filamentos de ADN tejidos juntos que sostienen dispositivos de medición para sustancias químicas específicas.

    "Usamos esto para interrogar a las células vivas en cultivo para comprender cómo funcionan las células. Con nuestra tecnología de sensores, obtenemos imágenes de sustancias químicas clave dentro del lisosoma, creando un conjunto de herramientas de biomarcadores no invasivos para diagnosticar enfermedades neurodegenerativas en la etapa más temprana", dijo el director ejecutivo de Esya Labs. Venkat explica.

    Los biomarcadores son un conjunto de firmas químicas que le permiten identificar una enfermedad de forma única y también pueden indicarle cómo responde alguien a un tratamiento para la enfermedad. Nuestros biomarcadores miden el pH y los niveles relativos de iones como calcio, cloruro, potasio, etc., dentro de los orgánulos de células obtenidos mediante extracción de sangre o biopsia de piel del paciente. Al igual que los órganos del cuerpo realizan funciones específicas para el cuerpo, los orgánulos de células realizan funciones específicas para las células. Al monitorear los orgánulos de una célula, podemos saber cuándo funcionan mal y qué enfermedades comenzarán a manifestarse como resultado ".

    Un científico en un laboratorio coloca tubos de ensayo con sangre u orina en el recipiente de una térmica. [+] analizador. Equipo médico computarizado moderno

    Nuestro conjunto de herramientas de biomarcadores perfila el lisosoma, un orgánulo que numerosos estudios han relacionado con las deficiencias neurocognitivas. Con nuestra tecnología patentada, esperamos diagnosticar la aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer y trabajar en asociación con compañías terapéuticas para facilitar el desarrollo de medicamentos y, finalmente, una atención médica personalizada ".

    Venkat dice que se han completado los ensayos iniciales de la tecnología de Esya para las enfermedades lisosomales y el Alzheimer.

    "Tras los resultados sobresalientes de nuestro piloto, ya podemos ver diferencias en los pacientes que han manifestado la enfermedad de Alzheimer debido a diferentes mutaciones genéticas. Queremos ampliar este conjunto de datos para incluir un tamaño de muestra más grande y poder seguir a los pacientes a lo largo del tiempo. En conjunto, estamos creando alianzas con compañías de descubrimiento de fármacos para la enfermedad de Alzheimer para la utilización de nuestra tecnología para facilitar el desarrollo de terapias ", agrega Venkat.

    Esya Labs tiene un marco de tiempo ambicioso, esperando que dentro de tres años, sujeto a todas las aprobaciones regulatorias, sus biomarcadores de diagnóstico estén en el mercado.

    A pesar de la creciente demanda de un fármaco eficaz para tratar la enfermedad de Alzheimer, han pasado casi dos décadas desde que se aprobó el último fármaco novedoso para el Alzheimer. La única forma de diagnosticar definitivamente la enfermedad de Alzheimer es después de la muerte, mediante una autopsia del tejido cerebral combinada con la historia clínica. La esperanza es que los biomarcadores de Esya alteren un mercado que necesita urgentemente un diagnóstico de precisión y el descubrimiento de fármacos.


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    Enfermedades asociadas a la edad y cognición

    Una variedad de factores pueden causar daño acumulativo al cerebro con la edad y producir deterioro cognitivo. Estos factores incluyen daño al cerebro debido a isquemia cerebral, traumatismo craneoencefálico, toxinas como el alcohol, exceso de hormonas del estrés o el desarrollo de una demencia degenerativa como la EA. Las demencias degenerativas son la causa más común de deterioro cognitivo significativo en la vejez, pero es común una combinación de factores. Una serie de autopsias basadas en la comunidad de pacientes que murieron con demencia encontró que la causa más común de demencia era la EA, seguida de la demencia vascular y luego la demencia con cuerpos de Lewy. 26 Sin embargo, la demencia mixta o la demencia causada por más de una patología fue muy común. 27 Estos mismos cambios patológicos son muy comunes en los adultos mayores sin demencia. En un gran estudio clínico-patológico de adultos mayores sin demencia que combinó participantes del Rush Memory and Aging Project y el Religious Orders Study, el 100% tenía ovillos neurofibrilares, el 82% tenía placas amiloides, el 29% tenía infartos macroscópicos, el 25% infartos microscópicos, y el 6% tenía cuerpos de Lewy neocorticales. 28 Debido a la superposición muy común de patología asociada a la enfermedad y deterioro cognitivo en la población anciana, es difícil separar las disminuciones cognitivas relacionadas con la enfermedad de las debidas al envejecimiento normal. Un estudio reciente más amplio de los mismos estudios longitudinales encontró que las tasas más rápidas de deterioro cognitivo se asociaron con la patología de la EA, los infartos macroscópicos y los cuerpos de Lewy neocorticales, pero la combinación de todas estas patologías explicó solo el 41% de la variación en la tasa de disminución en esta muestra de adultos mayores sin demencia. 29 Por lo tanto, estas enfermedades de la vejez provocan una aceleración del deterioro cognitivo que da como resultado el desarrollo de demencia en muchos pacientes, pero algunos adultos mayores sin demencia tienen un deterioro cognitivo no causado por estos cambios patológicos.

    La EA es la causa más común de deterioro cognitivo en los adultos mayores. La prevalencia de EA diagnosticada clínicamente aumenta exponencialmente con la edad. A los 65 años, menos del 5% de la población tiene un diagnóstico clínico de EA, pero este número aumenta a más del 40% después de los 85 años. 2 30 Para los pacientes que desarrollan EA, la mayoría primero demuestra una disminución sutil de la memoria y un nuevo aprendizaje , seguido de cambios leves en la función cognitiva ejecutiva y cambios posteriores en el lenguaje y el procesamiento visuoespacial. Muchos de estos cambios en la cognición son similares a los cambios cognitivos normales del envejecimiento, pero difieren según la gravedad. 31 32 El inicio del deterioro cognitivo es sutil y difícil de determinar. La progresión es gradual y puede ser más evidente para los miembros de la familia que para el paciente. Clínicamente, la mayoría de los pacientes desarrollan primero un deterioro cognitivo leve (DCL), que se define como un síndrome de quejas cognitivas, declives leves medibles en la cognición, pero sin cambios en las capacidades funcionales, incluidas las actividades instrumentales de la vida diaria. El DCL puede involucrar uno o más dominios cognitivos, pero el DCL de dominio de memoria solo (es decir, DCL amnésico) se observa con mayor frecuencia en pacientes que desarrollan EA. Si los deterioros cognitivos continúan progresando y el paciente desarrolla evidencia de deterioro funcional causado por estos deterioros cognitivos, entonces se le diagnosticará demencia. Si el paciente cumple con los criterios clínicos de EA, se le diagnosticará EA probable. Los estudios longitudinales sugieren que la tasa de conversión de DCL amnésico a EA probable es & # x0223c15% por año. 33

    El desarrollo de biomarcadores para la EA ha mejorado nuestra capacidad para comprender la secuencia temporal de cambios que ocurren en el cerebro de una persona con EA. El desarrollo de la tomografía por emisión de positrones (PET) de amiloide (p. Ej., Compuesto B / PiB de Pittsburgh) ha permitido a los investigadores detectar la presencia de depósito de placa amiloide en sujetos vivos. Los estudios en sujetos con formas genéticas de EA demuestran que las placas de amiloide pueden detectarse 15 años antes del inicio de los síntomas clínicos y el depósito de amiloide cortical es el marcador más temprano de la patología de la EA. 34 Las imágenes de PET del metabolismo de la glucosa utilizan fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) como marcador de actividad neuronal y neurodegeneración. El metabolismo de la glucosa, detectado por FDG-PET, disminuye en la circunvolución del cíngulo posterior y las cortezas de asociación de los lóbulos temporal y parietal más cerca del momento del deterioro cognitivo medible. Los marcadores adicionales de neurodegeneración incluyen mediciones de resonancia magnética volumétrica del hipocampo y mediciones de los niveles de líquido cefalorraquídeo de la proteína tau. Estos biomarcadores comienzan a mostrar cambios antes de que aparezcan síntomas cognitivos muy leves y puedan medirse. Recientemente se han propuesto nuevas clasificaciones de diagnóstico para la EA que incorporan estos biomarcadores. 35 36 Este sistema de clasificación incluye una determinación de si hay evidencia de depósito de amiloide, neurodegeneración o ambos y si la cognición y la función son normales o anormales. Los pacientes con enfermedad en etapa 1 tienen amiloidosis cerebral, solo aquellos con enfermedad en etapa 2 tienen amiloidosis más neurodegeneración pero sin deterioro cognitivo aquellos con enfermedad en etapa 3 tienen amiloidosis, neurodegeneración, deterioro cognitivo sutil, pero sin deterioro funcional y aquellos con enfermedad en etapa 4 tienen amiloidosis y neurodegeneración , con deterioro cognitivo y funcional mensurable. La disponibilidad de estos nuevos biomarcadores y el nuevo sistema de clasificación ha sido útil para definir la EA preclínica para los ensayos de prevención.Las personas con EA preclínica tienen evidencia de depósito de amiloide en las imágenes de PET de amiloide, pero cognición y función normales (es decir, etapa 1 y 2 de la EA). y los biomarcadores de EA predicen el deterioro cognitivo incidente en sujetos cognitivamente normales seguidos longitudinalmente. 37

    Recientemente, Jack et al examinaron una gran cohorte de sujetos con cognición normal de 50 a 89 años en busca de evidencia de depósito de amiloide usando imágenes de PET y evidencia de neurodegeneración usando mediciones de resonancia magnética del hipocampo y mediciones de hipometabolismo con FDG-PET. 38 Dividió la cohorte en cuatro grupos basándose en los resultados de los biomarcadores, clasificando específicamente los resultados de las imágenes de amiloide en positivos (A +) o negativos (A & # x02212) y clasificando los resultados de los biomarcadores de neurodegeneración combinados en positivos (N +) o negativos (N & # x02212). Con esta clasificación, el grupo A & # x02212N & # x02212 se clasificaría como con biomarcadores normales, el grupo A & # x02212N + tendría sospecha de patología no Alzheimer (SNAP) con neurodegeneración, y los grupos A + N & # x02212 y A + N + tienen evidencia de diferentes etapas de la patología de la EA (es decir, etapa 1 y 2 de la EA, respectivamente). En este estudio, la frecuencia poblacional de A & # x02212N & # x02212 (biomarcadores normales) fue del 100% a los 50 años y disminuyó al 17% a los 89 años. La frecuencia de A + N + (EA con neurodegeneración) aumentó al 42% a los 89 años. . La frecuencia de A & # x02212N + (SNAP) aumentó al 24% a los 89 años. Por lo tanto, la patología de la EA con neurodegeneración y SNAP con neurodegeneración se vuelven cada vez más comunes con la edad y afectan hasta el 66% de las personas a los 89 años, a pesar del rendimiento normal en Prueba Cognitiva.


    El cerebro envejecido necesita DESCANSO

    ¿Por qué las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer afectan solo a los ancianos? ¿Por qué algunas personas viven más de 100 años con la función cognitiva intacta mientras que otras desarrollan demencia décadas antes?

    Más de un siglo de investigación sobre las causas de la demencia se ha centrado en los grupos y marañas de proteínas anormales que aparecen en el cerebro de personas con enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, los científicos saben que ha faltado al menos una pieza del rompecabezas porque algunas personas con estos grupos anormales de proteínas muestran pocos o ningún signo de deterioro cognitivo.

    Un nuevo estudio ofrece una explicación de estos misterios de larga data. Los investigadores han descubierto que un regulador genético activo durante el desarrollo del cerebro fetal, llamado REST, vuelve a activarse más adelante en la vida para proteger a las neuronas envejecidas de diversas tensiones, incluidos los efectos tóxicos de las proteínas anormales. Los investigadores también demostraron que el REST se pierde en las regiones cerebrales críticas de las personas con Alzheimer y deterioro cognitivo leve.

    "Nuestro trabajo plantea la posibilidad de que los agregados de proteínas anormales asociados con el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas no sean suficientes para causar demencia. Es posible que también necesite una falla en el sistema de respuesta al estrés del cerebro", dijo Bruce Yankner, profesor de genética y genética de la Facultad de Medicina de Harvard. líder del estudio.

    "Si es cierto, esto abre una nueva área en términos de posibilidades de tratamiento para los más de 5 millones de estadounidenses que actualmente viven con la enfermedad de Alzheimer", dijo Yankner, quien en la década de 1990 fue el primero en demostrar los efectos tóxicos de la beta amiloide, el sello distintivo proteína anormal en la enfermedad de Alzheimer.

    Los resultados se publicaron el 19 de marzo en Naturaleza.

    Protección al final de la vida

    El CDC enumera la enfermedad de Alzheimer como la sexta causa principal de muerte en los Estados Unidos, y un artículo del 5 de marzo en Neurología por un grupo ajeno a Yankner, argumentó que debería ocupar el tercer lugar. Un estudio de 2013 realizado por RAND Corporation descubrió que, con un costo anual estimado de hasta $ 215 mil millones, el Alzheimer es la enfermedad más cara de Estados Unidos y cuesta más que las enfermedades cardíacas o el cáncer.

    “La demencia no es un resultado inevitable del envejecimiento”, dijo Yankner, quien también es codirector de los Laboratorios Paul F. Glenn para Mecanismos Biológicos del Envejecimiento. “Sabemos que es posible que el cerebro humano funcione normalmente durante un siglo o más. Por lo tanto, debe haber evolucionado un mecanismo robusto para preservar la función cerebral y mantener vivas las células cerebrales en organismos longevos como nosotros. Simplemente no hemos aprendido cuál es ese mecanismo ".

    Yankner cree que REST puede ser una pieza clave en la solución de ese rompecabezas. REST llamó su atención por primera vez cuando el miembro del equipo Tao Lu, instructor de HMS en genética, lo señaló como el regulador transcripcional más fuertemente activado (un interruptor que activa o desactiva los genes) en el cerebro humano envejecido. El equipo confirmó el hallazgo mediante pruebas bioquímicas y moleculares e imágenes de alta resolución.

    El hallazgo lo sorprendió al principio porque hasta entonces, la única actividad conocida de REST en el cerebro ocurría antes del nacimiento, cuando mantiene los genes clave apagados hasta que las células progenitoras están listas para diferenciarse en neuronas maduras funcionales. Se creía que el REST se relajaba en el cerebro poco después del nacimiento. (Permanece activo en otras partes del cuerpo y parece proteger contra varios tipos de cáncer y otras enfermedades). Sin embargo, cuando Yankner pensó más en ello, empezó a tener sentido.

    "¿Cuándo en la vida de una persona las células cerebrales son más vulnerables?" preguntó. “La primera vez es durante el desarrollo fetal, cuando la pérdida de neuronas jóvenes sería devastadora. El segundo es durante el envejecimiento, cuando se ve bombardeado por estrés oxidativo y proteínas mal plegadas o agregadas, como las proteínas beta amiloide y tau que se observan en la enfermedad de Alzheimer. Tiene sentido que un sistema se active en esos dos momentos para proteger las neuronas, que son en gran parte insustituibles ".

    Habiendo descubierto este posible nuevo papel de REST, Yankner y su equipo pasaron a identificar los genes específicos que REST regula en las neuronas envejecidas. Descubrieron que REST desactiva los genes que promueven la muerte de las células cerebrales y contribuyen a varias características patológicas de la enfermedad de Alzheimer, como las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares, mientras que activa los genes que ayudan a las neuronas a responder al estrés.

    Los experimentos con placas de laboratorio revelaron que la eliminación de REST hacía que las neuronas fueran más vulnerables a los efectos tóxicos del estrés oxidativo y la beta amiloide. REST pareció eliminar y proteger contra los radicales libres que resultan del estrés oxidativo.

    Para confirmar el papel de REST, el equipo diseñó ratones que carecían de REST solo en sus cerebros y observaron lo que sucedía a medida que envejecían.

    "Los ratones estaban bien cuando eran adultos jóvenes, pero a medida que envejecían, las neuronas del cerebro comenzaron a morir en los mismos lugares que en el Alzheimer: el hipocampo y la corteza", dijo Yankner. "Esto sugirió que el REST es esencial para que las neuronas permanezcan vivas en el cerebro que envejece".

    Junto con la profesora asociada de genética de HMS Monica Colaiácovo, el equipo también descubrió un equivalente REST en el diminuto gusano. C. elegans. Allí también era necesario el equivalente REST para proteger contra los radicales libres y la toxicidad amiloide. Esto sugirió que la función protectora se comparte entre las especies.

    Desviado de su curso

    Yankner y sus colegas aclararon aún más la relación entre REST y el envejecimiento del cerebro a través de una combinación de experimentos de laboratorio y estudios del tejido cerebral de personas mayores con y sin demencia.

    El equipo demostró que REST se activaba en cerebros que envejecían normalmente. Los cerebros de las personas que desarrollaron un deterioro cognitivo leve, por el contrario, mostraron una disminución temprana del REST. A las regiones cerebrales afectadas de las personas con Alzheimer apenas les quedaba REST.

    "La pérdida de REST se correlaciona muy de cerca con la pérdida de memoria, especialmente la memoria episódica o autobiográfica, el tipo que normalmente disminuye en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer", dijo Yankner.

    Los experimentos de cultivo celular sugirieron que REST se activa cuando las neuronas estresadas se envían señales entre sí, y que una vez que se crea REST en el citoplasma de una neurona, debe viajar al núcleo para hacer su trabajo.

    Luego, el grupo de Yankner descubrió que en la enfermedad de Alzheimer, el REST se desvía de su viaje al núcleo, se ve envuelto por un proceso llamado autofagia y finalmente se destruye.

    El equipo vio el mismo error sorprendente de REST cuando observaron el tejido cerebral de personas con otras enfermedades neurodegenerativas prevalentes que involucran demencia, incluida la demencia frontotemporal y la demencia con cuerpos de Lewy. En las tres enfermedades demenciales, REST había sido arrastrado a los contenedores de basura celular junto con las proteínas anormales de cada enfermedad: beta amiloide en la enfermedad de Alzheimer, tau en la demencia frontotemporal y alfa-sinucleína en la enfermedad de cuerpos de Lewy.

    “La prevención de que el REST llegue al núcleo puede ser la fase más temprana en la pérdida de la función del REST. Nuestros modelos de laboratorio sugieren que esto hará que las neuronas sean mucho más vulnerables a una variedad de tensiones y proteínas tóxicas ”, dijo Yankner.

    Descubrir cómo se activa y se extravía REST proporciona nuevas ideas sobre cómo interceptar la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, en lugar de centrarse únicamente en reducir los niveles de beta amiloide, como lo han hecho los ensayos clínicos hasta ahora sin gran éxito, Yankner se imagina tratando de apuntar al REST con medicamentos como el litio, que su laboratorio ha demostrado que puede mejorar la función REST.

    DESCANSO y longevidad sin demencia

    A continuación, Yankner se centró en el antiguo rompecabezas de la neurología de cómo algunas personas que envejecen pueden albergar cambios patológicos de la enfermedad de Alzheimer pero nunca volverse dementes.

    The team examined brain tissue gathered as part of the Religious Orders Study and the Rush Memory and Aging Project, both funded by the National Institute on Aging. These long-term studies together follow several thousand aging participants and collect donated tissue after death to better understand normal aging, cognitive impairment and neurodegenerative disease.

    The team sorted the samples into two groups. One group had Alzheimer’s pathology and experienced symptoms of dementia. The second group had the same amount of Alzheimer’s pathology but did not become demented. The team found that the group with no dementia had at least three times more REST in the nuclei of their neurons in key brain regions.

    “This suggests a person may be able to resist the toxic effects of Alzheimer’s pathology if REST levels remain high,” said Yankner. “If we could activate this stress-resistance gene network with drugs, it might be possible to intervene in the disease quite early.”

    “Since Alzheimer’s strikes late in life, delaying the onset of disease by just a few years could have a very substantial impact,” he added.

    In additional studies, the team found that REST strongly correlated with increased longevity. REST levels were highest in the brains of people who lived into their 90s and 100s and remained cognitively intact. Levels stayed high specifically in the brain regions vulnerable to Alzheimer’s, suggesting that they might be protected from dementia.

    Finally, the team showed that REST increases the expression of several genes known to increase lifespan in model systems of aging.

    It remains to be seen how many more pieces will slot in alongside REST in solving the puzzle of aging and dementia. For now, the team’s findings offer new ideas for combating a disease that currently has no treatment.

    “I’m sure there is something else at play that hasn’t been seen or measured yet. REST won’t be the end-all. But I think our work will help shift attention to this protective pathway in the aging brain and its role in the prevention of Alzheimer’s and other dementing diseases,” said Yankner.

    “It’s a new point of view on the problem.”

    This study was supported by the National Institutes of Health (Director’s Pioneer Award DP1OD006849 and grants P01AG27916, R01AG26651, R01GM072551, P30AG10161, R01AG15819 and R01AG17917) and the Glenn Foundation for Medical Research.


    Ver el vídeo: Enfermedades neurodegenerativas y demencias (Julio 2022).


Comentarios:

  1. Ayaan

    el delirio excepcional

  2. Scottas

    Está usted equivocado. Puedo defender mi posición. Escríbeme por PM, hablamos.

  3. Bodwyn

    Estoy aquí por casualidad, pero me registré especialmente en el foro para participar en la discusión de este tema.

  4. Taukinos

    Me parece el pensamiento brillante

  5. Shaktibei

    Grandes ideas ... Será mejor que adopgamos ... genial.



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