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Gen y alelos

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Esta es una pregunta de opción múltiple:

Considere un gen, ABC, que codifica una enzima involucrada en el metabolismo de los azúcares. Hay dos alelos conocidos de este gen, ABC1 y ABC2. ¿Qué enunciado describe correctamente la relación entre el gen ABC y los alelos ABC1 y ABC2?

una. El gen es una secuencia de aminoácidos y los alelos son una secuencia de aminoácidos muy similar.

B. El gen es un rasgo y los alelos son una secuencia de aminoácidos.

C. El gen es un rasgo y los alelos son una secuencia de nucleótidos.

D. El gen es una secuencia de nucleótidos y los alelos son una secuencia de aminoácidos.

mi. Tanto el gen como los alelos son una secuencia de nucleótidos.

Pensé que la respuesta es B, pero la respuesta correcta es mi. No puedo entender por qué es así. ¿Alguien sabe?


Los alelos son básicamente subtipos de un gen. En la época de Mendel, no se conocía la naturaleza molecular de la herencia, por lo que la definición original de gen se refiere a "algunos" heredable entidad molecular dentro del organismo que es responsable de un rasgo. Los alelos son diferentes "sabores" de un gen determinado. Por ejemplo, existe un gen para el color de la flor, puede haber diferentes alelos que den lugar a diferentes colores (este es un ejemplo muy simplificado). El genotipo es una configuración de alelos mientras que el fenotipo es el efecto que se observa.

Con el conocimiento de la genética molecular superpuesto a estos conceptos básicos, un gen sería básicamente una parte bien definida del genoma (ADN) que es responsable de un rasgo molecular. Los alelos son las variantes de secuencia reales de esta región genómica (sin considerar las translocaciones aquí).

Esta es mi justificación sobre la corrección e incorrección de diferentes puntos, basada en el conocimiento actual de la genética molecular:

una. Incorrecto. No es necesario que los genes codifiquen proteínas. Hay ARN no codificantes

B. Incorrecto. El rasgo es una característica cualitativa. El fenotipo es la manifestación de un rasgo. Los genes y los genotipos son las causas de un rasgo y no los rasgos en sí mismos.

C. Incorrecto. Lo mismo que arriba.

D. Incorrecto. Según la definición, los alelos son variantes de un gen y deben tener la misma naturaleza molecular que los genes. Sin embargo, si olvidamos la semántica, esta puede parecer una definición más adecuada porque las variaciones en los rasgos surgen no solo por la secuencia de genes sino también por los aminoácidos. Sin embargo, hay una falla en esta lógica y los puntos contrarios son:

  1. Este esquema no sería heredable (edición de ARN / empalme alternativo / PTM, etc.).
  2. Se ha demostrado que incluso las mutaciones sinónimas pueden tener diferentes fenotipos. (Plotkin y Kudla.2011)
  3. Esto no considera ARN no codificantes.

mi. Más o menos correcto (no en un sentido muy estricto, pero está bien para la mayoría de las discusiones. El gen no es realmente una secuencia de nucleótidos. El gen es una región anotada de un genoma que tiene una secuencia definida. Esto es similar a decir que el objeto es masa. El objeto tiene una masa; el objeto no es masa. Esto es solo semántica y, como dije, no es demasiado importante para las discusiones generales).


Tanto los genes como los alelos son secuencias de ADN. Un gen codificará un rasgo, digamos el color del cabello, mientras que un alelo serán las variantes de ese gen (digamos los alelos que codifican el cabello rubio, castaño, negro y rojo).

Es casi como libros de cocina: dos libros de cocina (el ADN) pueden tener una receta (gen) para el pan, pero usan instrucciones (alelos) ligeramente diferentes que dan como resultado panes (rasgos) diferentes.


Gen y alelos - Biología

Mendel dio a entender que solo dos alelos, uno dominante y otro recesivo, podrían existir para un gen dado. Ahora sabemos que se trata de una simplificación excesiva. Aunque los seres humanos individuales (y todos los organismos diploides) solo pueden tener dos alelos para un gen dado, pueden existir múltiples alelos a nivel de población, de modo que se observan muchas combinaciones de dos alelos. Tenga en cuenta que cuando existen muchos alelos para el mismo gen, la convención es denotar el fenotipo o genotipo más común entre los animales salvajes como el tipo salvaje (a menudo abreviado & # 8220 + & # 8221) esto se considera el estándar o la norma. Todos los demás fenotipos o genotipos se consideran variantes de este estándar, lo que significa que se desvían del tipo salvaje. La variante puede ser recesiva o dominante con respecto al alelo de tipo salvaje.

Un ejemplo de alelos múltiples es el color del pelaje en los conejos (Figura 1). Aquí, existen cuatro alelos para el C gene. La versión de tipo salvaje, C + C + , se expresa como pelaje marrón. El fenotipo de chinchilla, C ch C ch, se expresa como pelaje blanco con puntas negras. El fenotipo del Himalaya, C h C h, tiene pelaje negro en las extremidades y pelaje blanco en otras partes. Por último, el fenotipo albino, o & # 8220colorless & # 8221, cc, se expresa como pelaje blanco. En casos de múltiples alelos, pueden existir jerarquías de dominancia. En este caso, el alelo de tipo salvaje es dominante sobre todos los demás, la chinchilla es incompletamente dominante sobre el Himalaya y el albino, y el Himalaya es dominante sobre el albino. Esta jerarquía, o serie alélica, se reveló al observar los fenotipos de cada posible descendencia heterocigota.

Figura 1. Existen cuatro alelos diferentes para el color del pelaje del conejo (C) gen.

Figura 2. Como se ve al comparar el tipo salvaje Drosophila (izquierda) y el Antennapedia mutante (derecha), el mutante de Antennapedia tiene patas en la cabeza en lugar de antenas.

El dominio completo de un fenotipo de tipo salvaje sobre todos los demás mutantes a menudo se produce como un efecto de la & # 8220dosificación & # 8221 de un producto génico específico, de modo que el alelo de tipo salvaje proporciona la cantidad correcta de producto génico, mientras que los alelos mutantes no pueden. Para la serie alélica en conejos, el alelo de tipo salvaje puede suministrar una dosis determinada de pigmento de piel, mientras que los mutantes proporcionan una dosis menor o ninguna. Curiosamente, el fenotipo del Himalaya es el resultado de un alelo que produce un producto génico sensible a la temperatura que solo produce pigmento en las extremidades más frías del cuerpo del conejo.

Alternativamente, un alelo mutante puede ser dominante sobre todos los demás fenotipos, incluido el tipo salvaje. Esto puede ocurrir cuando el alelo mutante interfiere de alguna manera con el mensaje genético de modo que incluso un heterocigoto con una copia del alelo de tipo salvaje expresa el fenotipo mutante. Una forma en la que el alelo mutante puede interferir es mejorando la función del producto génico de tipo salvaje o cambiando su distribución en el cuerpo.

Un ejemplo de esto es el Antennapedia mutación en Drosophila (Figura 2). En este caso, el alelo mutante expande la distribución del producto génico y, como resultado, el Antennapedia heterocigoto desarrolla patas en su cabeza donde deberían estar sus antenas.

Múltiples alelos confieren resistencia a los medicamentos en el parásito de la malaria

La malaria es una enfermedad parasitaria en los seres humanos que se transmite por mosquitos hembra infectados, que incluyen Anopheles gambiae (Figura 3a) y se caracteriza por fiebres altas cíclicas, escalofríos, síntomas similares a los de la gripe y anemia grave. Plasmodium falciparum y P. vivax son los agentes causales más comunes de la malaria, y P. falciparum es el más mortal (Figura 3b). Cuando se trata rápida y correctamente, P. falciparumla malaria tiene una tasa de mortalidad del 0,1 por ciento. Sin embargo, en algunas partes del mundo, el parásito ha desarrollado resistencia a los tratamientos contra la malaria de uso común, por lo que los tratamientos contra la malaria más efectivos pueden variar según la región geográfica.

Figura 3. El (a) Anopheles gambiae, o mosquito africano del paludismo, actúa como vector en la transmisión a los seres humanos del parásito causante del paludismo (b) Plasmodium falciparum, aquí visualizado mediante microscopía electrónica de transmisión de color falso. (crédito a: James D. Gathany crédito b: color falso de Ute Frevert por datos de barra de escala de Margaret Shear de Matt Russell)

En el sudeste de Asia, África y América del Sur, P. falciparum ha desarrollado resistencia a los fármacos antipalúdicos cloroquina, mefloquina y sulfadoxina-pirimetamina. P. falciparum, que es haploide durante la etapa de la vida en la que es infeccioso para los humanos, ha desarrollado múltiples alelos mutantes resistentes a los medicamentos del dhps gene. Cada uno de estos alelos está asociado con diversos grados de resistencia a la sulfadoxina. Siendo haploide P. falciparum solo necesita un alelo resistente a los medicamentos para expresar este rasgo.

En el sudeste asiático, diferentes alelos resistentes a la sulfadoxina del dhps gen están localizados en diferentes regiones geográficas. Este es un fenómeno evolutivo común que ocurre porque los mutantes resistentes a los medicamentos surgen en una población y se cruzan con otros. P. falciparum se aísla en las proximidades. Los parásitos resistentes a la sulfadoxina causan considerables dificultades humanas en las regiones donde este medicamento se usa ampliamente como un remedio contra la malaria de venta libre. Como es común con los patógenos que se multiplican en grandes cantidades dentro de un ciclo de infección, P. falciparum evoluciona con relativa rapidez (más de una década) en respuesta a la presión selectiva de los fármacos antipalúdicos de uso común. Por esta razón, los científicos deben trabajar constantemente para desarrollar nuevos medicamentos o combinaciones de medicamentos para combatir la carga mundial de malaria. [1]


4.1 Cromosomas, genes, alelos y mutaciones

Anemia de células falciformes: una historia de mutaciones de la excelente biblioteca de evolución.

Consulta de 30 minutos: mutaciones de sustitución de bases

Pregunta: ¿Qué tienen en común HBB, PAH, PKD1, NF1, CFTR, Opn1Mw y HEXA?

Respuesta: Todos son trastornos causados ​​por mutaciones por sustitución de bases.

  1. Asigne grupos repartiendo tarjetas con los códigos anteriores (ya habíamos estudiado HBB, así que no lo incluimos) y pidiéndoles que se encuentren entre sí.
  2. Déles las instrucciones & # 8211 para producir un póster simple y una descripción general de 1 minuto de su trastorno, utilizando la guía de la imagen a continuación.
  3. Ir. Mucha discusión, muchas preguntas. Si los estudiantes se atascan, deben buscarlo, evaluar sus fuentes y continuar.
  4. Los estudiantes deberán usar la base de datos de genes NCBI para comenzar: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene

Compruebe que están en el camino correcto: HBB (células falciformes), PAH (PKU), PKD1 (enfermedad poliquística del riñón), NF1 (neurofibromatosis), CFTR (fibrosis quística), Opn1Mw (daltonismo sensible a ondas medias), HEXA (Enfermedad de Tay-Sachs).


Alelo dominante y alelo recesivo

Ahora que sabemos que es mejor pensar en un alelo como una letra, es fácil ver cuál es la letra dominante y cuál es la recesiva.

La B mayúscula domina (dominante) la b minúscula, por lo que la b minúscula se retira a un pequeño receso (recesivo).

Los alelos dominantes y recesivos se pueden mostrar en un cuadrado de canastilla.

En este ejemplo, la madre tiene ojos marrones pero porta un alelo de ojo marrón y un alelo de ojo azul. El padre también tiene ojos marrones, pero nuevamente porta un alelo de ojo marrón y un alelo de ojo azul.

Si tiene dos alelos diferentes, uno será más fuerte / más dominante que el otro. El alelo más fuerte anulará el alelo recesivo. Cuando se trata de genotipos de ojos, el alelo marrón dominante anulará el alelo azul recesivo:

cama y desayuno = ojos marrones (Ambos alelos son iguales, por lo que no se anula aquí)

Cama y desayuno = ojos marrones (B domina a b para dar ojos marrones)

cama y desayuno = ojos marrones (B domina a b para dar ojos marrones)

cama y desayuno = ojos azules (Ambos alelos son iguales, por lo que no se anula aquí)

Otro ejemplo

La fibrosis quística es un trastorno hereditario común de las membranas celulares. Es causada por la herencia de dos alelos recesivos (ff). Se dice que las personas que tienen el genotipo heterocigoto (Ff) son portadoras, sin efectos nocivos. Solo las personas que tienen homocigotos (ff) se ven afectadas. El alelo recesivo debe heredarse de ambos padres.


Discusión

Restauración de la función del gen supresor de tumores en células cancerosas en vivo ha demostrado ser un medio poderoso para identificar programas específicos de contexto de supresión de tumores. Sin embargo, la práctica generalizada de restaurar la función genética en tumores establecidos dentro de su entorno natural se ha visto muy limitada por enfoques previos que son incompatibles con genes específicos de interés o por estrategias que requieren múltiples pasos técnicamente desafiantes para la implementación 1,2,3,4, 5,31.

Nosotros y otros hemos utilizado alelos modificados genéticamente en los que se inserta un casete de parada de transcripción / traducción flanqueado por loxP (loxP-STOP-loxP LSL) en el primer intrón de un gen de interés 1,2. Un alelo LSL es un alelo nulo hasta que la recombinación mediada por Cre elimina el casete STOP, lo que permite la expresión normal de los genes diana. Por ejemplo, el p53 LSL alelo es un alelo funcionalmente nulo de p53 y p53 LSL / LSL los ratones desarrollan linfomas y sarcomas espontáneos con la misma frecuencia y velocidad que los ratones p53 KO 1. Inicialmente, p53 LSL / LSL Se utilizaron ratones para estudiar las consecuencias de la restauración de p53 en linfomas de células T y sarcomas de tejidos blandos que surgen naturalmente en ratones deficientes en p53 1. La mayoría de los modelos de cáncer de ratón modificados genéticamente se basan en Cre para activar o desactivar genes de interés, pero debido a que los enfoques de LSL requieren Cre para la restauración de genes, no son compatibles con estos modelos existentes. Debido a esta importante limitación, utilizamos un modelo de cáncer de pulmón (Kras LA2 / + ) dónde Kras G12D se activa espontáneamente debido a un evento de recombinación estocástica 32. Estos ratones desarrollan adenocarcinomas de pulmón con una penetrancia del 100% a una edad temprana. Esto nos brindó la oportunidad de generar Kras LA2 / + p53 LSL / LSL ratones y para restaurar p53 en estos cánceres de pulmón en etapa temprana a moderada 2. Realizar esta restauración en grandes cohortes de ratones fue frustrante, debido a la mortalidad asociada con el rápido y frecuente desarrollo de sarcomas y linfomas en ratones deficientes en p53. No fue posible un envejecimiento prolongado de los ratones y no pudimos evaluar los efectos de la restauración de p53 en las etapas avanzadas clínicamente más relevantes de los tumores pulmonares primarios y las metástasis.

La limitación más crítica del sistema LSL es que los alelos de LSL causan deficiencia en la línea germinal. Por tanto, los alelos de LSL no se pueden utilizar para estudiar genes necesarios para el desarrollo embrionario. Desafortunadamente, la gran mayoría de genes supresores de tumores son embrionarios letales (por ejemplo, Rb1, Pten, APC, Nf1, Nf2, Ptc, Vhl, Smad4, Atr, Smarca4, Arid1a, Snf5, Nkx2-1, Nkx3-1, Tsc1, Tsc2 y así sucesivamente), dejando así muy pocos genes supresores de tumores con los que utilizar este sistema (por ejemplo, p53, Cdkn2a y Cajero automático). Este hecho, junto con su incompatibilidad con otros sistemas basados ​​en Cre, ha limitado gravemente la utilidad de este enfoque.

La fusión de un fragmento de ER a proteínas puede, en algunos casos, permitir la actividad dependiente de tamoxifeno de la proteína fusionada. En los casos limitados en los que ha demostrado ser eficaz, ha sido un método sólido. A p53 ERTam El alelo knock-in se ha utilizado para modelar la restauración de p53 en linfomas inducidos por Myc y en Kras G12D adenocarcinomas de pulmón inducidos 3,4. Aunque, a diferencia del enfoque LSL, los alelos de fusión ER son compatibles con los modelos de cáncer basados ​​en Cre, las fusiones ER todavía se limitan a genes no esenciales, ya que se esperaría que los ratones con knock-in homocigoto recapitularan la letalidad embrionaria de null ratones. Además, no todas las proteínas tolerarán fusiones carboxi y / o amino-terminales con el RE y puede haber preocupación por alteraciones desconocidas en función de la proteína de fusión del RE. Finalmente, este enfoque se limita a las proteínas que realizan sus funciones en el núcleo, ya que el mecanismo de inducción se basa en la translocación nuclear de la proteína de fusión inducida por tamoxifeno.

El ARN en horquilla pequeño regulable (ARNhc) es un método muy diferente que supera varias de las limitaciones asociadas con los enfoques basados ​​en la fusión LSL y ER. Sin embargo, las técnicas involucradas son desafiantes y, hasta la fecha, pocos laboratorios han empleado la generación de ratones transgénicos de interferencia de ARN regulable. Este enfoque se ha utilizado para regular la expresión de tres genes supresores de tumores (APC, Pten y p53) en modelos de cáncer relevantes 5,6,31,33,34. Para efectuar una potente eliminación del gen diana y recrear fenotipos equivalentes a alelos nulos, se requieren múltiples técnicas especializadas, cepas de ratón y líneas de células ES 35. El éxito del shRNA regulable para recapitular los fenotipos asociados con la pérdida de genes requiere la capacidad de generar un shRNA suficientemente potente. Por lo tanto, se requiere el cribado de docenas de shRNA y se necesitan protocolos especializados para determinar si es probable que un shRNA sea eficaz como un transgén integrado de copia única 35,36. A pesar de esto, se han identificado shRNA potentes que se aproximan a los alelos nulos en ciertos sistemas experimentales 5,31,37,38.

Los efectos fuera del objetivo asociados con la expresión de ARNhc también son potencialmente problemáticos 39. La alta expresión de un ARNhc heterólogo podría oscurecer las lecturas biológicas al anular la expresión de dianas de ARN mensajero no intencionales o al abrumar la maquinaria de procesamiento de interferencia de ARN hasta tal punto que los microARN expresados ​​naturalmente no se producen normalmente 40,41,42. Cada uno de estos problemas técnicos puede tener profundas consecuencias en la biología de las células en cuestión que tendrán un impacto en la interpretación de los datos.

Actualmente, las estrategias de ARNhc regulables se basan en sistemas basados ​​en tet que limitan su funcionalidad dentro de otros sistemas que también utilizan transgenes regulados por tet. Por ejemplo, múltiples modelos de cáncer se basan en oncogenes inducibles por tet para impulsar la formación de tumores y estos modelos se basan en la expresión continua del controlador oncogénico para mantener el cáncer 43, 44, 45, 46. Aunque el ARNhc regulado se puede agregar fácilmente a este enfoque para determinar el efecto agregado de la eliminación del gen diana, la capacidad de determinar limpiamente el efecto de la restauración del gen diana no es posible debido a la pérdida simultánea de la expresión del oncogén en la eliminación de la doxiciclina.

La simplicidad y funcionalidad del sistema de alelos XTR ofrece varias ventajas significativas sobre las estrategias existentes, para interrogar la función genética en el ratón. De manera similar a los enfoques convencionales para crear alelos condicionales en el ratón, la integración de XTR se basa en el direccionamiento de genes en las células madre embrionarias. La creación de alelos XTR utiliza los mismos métodos que los protocolos estándar en las instalaciones académicas y comerciales de células ES / ratones transgénicos y, por lo tanto, no requiere obstáculos técnicos especializados. Como se describe en la Fig.3 complementaria, la generación de alelos XTR requiere un neoXTR alelo intermedio que necesita una selección secundaria de clones de células madre embrionarias o de crías que perdieron el FRT-Neo-FRT. Para p53 y Rb, esto se logró mediante electroporación con plásmidos que expresan Flp o cruzando con ratones que expresan Flp de la línea germinal 47. Será necesario un uso adicional del sistema XTR en otros loci para determinar si existen efectos dependientes del locus que podrían limitar esta estrategia. Los enfoques basados ​​en CRISPR para generar alelos condicionales inyectando directamente cigotos con vectores XTR modificados que carecen del casete FRT-Neo-FRT podrían obviar la necesidad de este paso 48,49.

XTR combina tres herramientas separadas en un elemento genético discreto para inactivar condicionalmente un gen de interés, informar con precisión la expresión del gen del huésped una vez inactivado y facilitar la restauración precisa del gen de una manera inducible. La combinación de estas herramientas en una sola estrategia ofrece una funcionalidad incomparable a un solo alelo modificado genéticamente. Con la mayor funcionalidad para marcar la inactivación de genes e informar niveles precisos de expresión génica del gen objetivo, así como la capacidad de rescatar la función de genes, XTR está posicionado para expandir en gran medida las capacidades actuales para interrogar la función de genes dentro de en vivo sistemas. Hasta ahora, nuestra experiencia orientada a XTR para p53 y Rb loci sugieren una simplicidad "plug and play" que anula la necesidad de desarrollo, prueba y optimización que se asocia con la fusión de ER y las estrategias de shRNA regulables. Sin embargo, se requerirá el direccionamiento de loci adicionales para afirmar la naturaleza generalizable del enfoque XTR con respecto a la preservación de la regulación adecuada del gen del huésped y la robustez de la inhibición del gen. Aunque el sistema XTR no sería compatible con los pocos ejemplos de alelos dependientes de Flp que existen 50,51, su perfecta integración en los numerosos sistemas de modelos basados ​​en Cre disponibles debería facilitar su amplia utilidad. De manera similar a la mayoría de los enfoques condicionales para inactivar la función génica en el ratón, los alelos XTR requieren métodos especializados o cepas de ratón para administrar Cre recombinasa a tipos de células específicos de interés. Nuestros datos sugieren que los transgenes específicos del promotor o los enfoques basados ​​en virus para administrar Cre a los tejidos de interés es una estrategia sólida para inactivar genes de interés en el ratón con XTR. Finalmente, la restauración de la función génica utilizando alelos XTR requiere estrategias para regular la actividad de Flp. Como se demostró, utilizamos un producto inducible por tamoxifeno. Rosa26 FlpO-ER alelo que se expresa ampliamente y, por lo tanto, adecuado para una amplia gama de aplicaciones utilizando el sistema XTR 30. Sin embargo, estrategias adicionales para regular FlpO pueden aumentar la utilidad del sistema XTR en escenarios especializados.

Aquí hemos dirigido el casete XTR a dos genes supresores de tumores importantes para abordar cuestiones relacionadas con el cáncer. Sin embargo, visualizamos XTR como un enfoque poderoso para investigar la función de los genes en diversos entornos biológicos para obtener información importante sobre los mecanismos a nivel tisular, celular o molecular. Además, los alelos XTR tienen el potencial de modelar intervenciones terapéuticas en entornos de enfermedades, donde la inactivación temporal de un objetivo farmacológico putativo a través de los medios genéticos intrínsecos a XTR podría predecir la eficacia o identificar complicaciones imprevistas de terapias futuras. En términos más generales, la capacidad de restaurar la función genética utilizando el sistema XTR ofrece una gran oportunidad en los métodos genéticos condicionales para facilitar la aplicación generalizada de en vivo enfoques de restauración genética.


TMEM173 mutaciones en SAVI (vasculopatía asociada a STING con inicio en la infancia)

Activando mutaciones en el TMEM173 gene conducen a una enfermedad autoinflamatoria rara recientemente clasificada llamada SAVI [38] (Tabla 1). Es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por inflamación sistémica, enfermedad pulmonar intersticial, vasculitis cutánea e infección bacteriana recurrente [38, 39]. Ambos heredados y de novo TMEM173 Se encontraron mutaciones en pacientes SAVI (Tabla 1). SAVI con el de novo TMEM173 mutaciones tendían a tener un fenotipo de inicio temprano (& lt8 semanas) y severo [38, 40], mientras que las mutaciones familiares TMEM173 las mutaciones tenían un inicio tardío (en la adolescencia o en la edad adulta) y manifestaciones clínicas más leves [39, 41]. Por ejemplo, los pacientes con SAVI con la mutación V155M heredada tenían una penetración de la enfermedad menos grave que los pacientes con la mutación V155M de novo [38, 39, 42]. Jeremiah y col. [39], encontró por primera vez que la mutación V155M, en el estado estacionario, se localiza principalmente en el aparato de Golgi y en las vesículas perinucleares de los fibroblastos del paciente, que es un sello distintivo de la activación de STING.

SAVI como una interferonopatía única con manifestación pulmonar

SAVI se considera una interferonopatía de tipo I que incluye dermatosis neutrofílica atípica crónica con lipodistrofia y temperatura elevada, síndrome de Aicardi-Goutieres y lupus sabanero familiar mediado por TREX1-SAMHD1 [40, 43, 44]. Por ejemplo, las mutaciones familiares de SAVI causaron lupus de sabañones familiar [39, 41]. Sin embargo, SAVI es único porque es la única interferonopatía de tipo I conocida con afectación pulmonar [40, 43, 44]. De hecho, las tres muertes notificadas de pacientes con SAVI se debieron a complicaciones pulmonares [38, 40]. Demostramos que la activación de STING en el pulmón del ratón mediante la administración intranasal de CDN, inducía la producción pulmonar de IFNγ e IFNλ pero no de IFNβ [45]. Curiosamente, las células T IFNγ + CD4 + y el IFNγ sérico aumentaron notablemente en un paciente reciente con SAVI [46]. En particular, la IL-18 sérica, un inductor de IFNγ conocido, también se elevó en varios pacientes con SAVI [47]. Vale la pena seguir investigando si el aumento de la producción de IFNγ contribuye a los síntomas pulmonares en los pacientes con SAVI.

Tratamiento de SAVI con inhibidores de JAK

Los tratamientos antiinflamatorios actuales, corticosteroides, FAME, anti-TNF, esteroides, anti-CD20, IgIV, fueron ineficaces en los pacientes con SAVI [42, 47]. Los pacientes con SAVI murieron por complicaciones pulmonares y el daño pulmonar fue irreversible [40, 47]. De hecho, un paciente de SAVI murió después de un doble trasplante de pulmón debido a complicaciones agudas [40]. Por lo tanto, cualquier tratamiento con SAVI debería mejorar la función pulmonar y prevenir el daño pulmonar irreversible.

Es alentador que en un estudio de 2 años con tres niños SAVI, ruxolitinib mejoró drásticamente la función pulmonar, resolvió las lesiones cutáneas y condujo a un mejor bienestar general de los pacientes [42, 48]. En un estudio separado, después de un tratamiento con tofacitinib de 3 meses, Seo et al. [46], vio una lesión cutánea mejorada en un adolescente SAVI pero el defecto pulmonar permaneció. Eli Lilly está realizando actualmente un ensayo clínico (número ClinicalTrials.gov, NCT01724580) para examinar la eficacia de baricitinib en pacientes con SAVI.

Ruxolitinib y baricitinib son inhibidores de JAK1 y JAK2, mientras que tofacitinib es un inhibidor de JAK3 y, en menor grado, de JAK2. IFNα / β envía señales a través de JAK1 / Tyk2 mientras que IFNγ activa JAK1 / JAK2. Por tanto, ruxolitinib y baricitinib son más adecuados para el tratamiento de SAVI que tofacitinib. En particular, el baricitinib, en dosis altas, también inhibe Tyk2, que media la señalización de IL-10, IL-12/23, IL-6 e IL-4/13. La dosificación adecuada puede ser importante cuando se trata a pacientes con SAVI con baricitinib.

Pérdida de función humana TMEM173 alelo como inhibidor natural de SAVI

SAVI es causado por ganancia de función humana TMEM173 mutaciones [38] (Tabla 1). Una pregunta intrigante es si la pérdida de función TMEM173 los alelos podrían servir como inhibidores genéticos naturales [49]. Cerboni y col. [49] encontró que in vitro, introduciendo HAQ en la mutación V155M SAVI (HAQ-V155M) reubicó STING de nuevo en ER, restauró la proliferación de células T y corrigió la activación de NF-κB. Recientemente, se identificó un paciente de novo SAVI en un HAQ familia [46]. En este caso, la activación TMEM173 mutación actúa en trans con el HAQ alelo [46]. El paciente presentó síntomas de SAVI pero de inicio tardío (3 años) [46]. Por tanto, la presencia del HAQ alelo podría ser ventajoso para los pacientes SAVI.


Contenido

El concepto de dominio fue introducido por Gregor Johann Mendel. Aunque Mendel, "El padre de la genética", utilizó el término por primera vez en la década de 1860, no fue ampliamente conocido hasta principios del siglo XX. Mendel observó que, para una variedad de rasgos de los guisantes de jardín que tienen que ver con la apariencia de semillas, vainas de semillas y plantas, había dos fenotipos discretos, como semillas redondas versus arrugadas, semillas amarillas versus verdes, flores rojas versus blancas o plantas altas versus bajas. Cuando se crían por separado, las plantas siempre producen los mismos fenotipos, generación tras generación. Sin embargo, cuando se cruzaron líneas con diferentes fenotipos (cruzados), uno y solo uno de los fenotipos parentales apareció en la descendencia (verde, redondo, rojo o alto). Sin embargo, cuando se cruzaron estas plantas híbridas, las plantas descendientes mostraron los dos fenotipos originales, en una relación característica de 3: 1, siendo el fenotipo más común el de las plantas híbridas parentales. Mendel razonó que cada padre en el primer cruce era un homocigoto para diferentes alelos (un padre AA y el otro padre aa), que cada uno contribuía con un alelo a la descendencia, con el resultado de que todos estos híbridos eran heterocigotos (Aa), y que uno de los dos alelos en el cruce híbrido dominó la expresión del otro: A enmascarado a. El cruce final entre dos heterocigotos (Aa X Aa) produciría descendencia AA, Aa y aa en una proporción de genotipo 1: 2: 1 con las dos primeras clases mostrando el fenotipo (A) y la última mostrando el fenotipo (a) , produciendo así la relación de fenotipo 3: 1.

Mendel no utilizó los términos gen, alelo, fenotipo, genotipo, homocigoto y heterocigoto, todos los cuales se introdujeron más tarde. Introdujo la notación de letras mayúsculas y minúsculas para los alelos dominantes y recesivos, respectivamente, todavía en uso en la actualidad.

En 1928, el genetista de poblaciones británico Ronald Fisher propuso que la dominancia actuaba sobre la base de la selección natural a través de la contribución de genes modificadores. En 1929, el genetista estadounidense Sewall Wright respondió afirmando que la dominancia es simplemente una consecuencia fisiológica de las vías metabólicas y la necesidad relativa del gen involucrado. La explicación de Wright se convirtió en un hecho establecido en genética y el debate terminó en gran medida. Sin embargo, algunos rasgos pueden tener su dominio influenciado por mecanismos evolutivos. [4] [5] [6]

Cromosomas, genes y alelos Editar

La mayoría de los animales y algunas plantas tienen cromosomas emparejados y se describen como diploides. Tienen dos versiones de cada cromosoma, una aportada por el óvulo de la madre y la otra por el esperma del padre, conocidos como gametos, descritos como haploides y creados a través de la meiosis. Estos gametos luego se fusionan durante la fertilización durante la reproducción sexual, en un nuevo cigoto unicelular, que se divide varias veces, lo que da como resultado un nuevo organismo con el mismo número de pares de cromosomas en cada célula (no gameto) que sus padres.

Cada cromosoma de un par coincidente (homólogo) es estructuralmente similar al otro y tiene una secuencia de ADN muy similar (loci, locus singular). El ADN de cada cromosoma funciona como una serie de genes discretos que influyen en varios rasgos. Por lo tanto, cada gen también tiene un homólogo correspondiente, que puede existir en diferentes versiones llamadas alelos. Los alelos en el mismo locus en los dos cromosomas homólogos pueden ser idénticos o diferentes.

El tipo de sangre de un ser humano está determinado por un gen que crea un tipo de sangre A, B, AB u O y está ubicado en el brazo largo del cromosoma nueve. Hay tres alelos diferentes que podrían estar presentes en este locus, pero solo dos pueden estar presentes en cualquier individuo, uno heredado de su madre y otro de su padre. [7]

Si dos alelos de un gen dado son idénticos, el organismo se denomina homocigoto y se dice que es homocigoto con respecto a ese gen si, en cambio, los dos alelos son diferentes, el organismo es heterocigoto y heterocigoto. La composición genética de un organismo, ya sea en un solo locus o en todos sus genes colectivamente, se denomina genotipo. El genotipo de un organismo, directa e indirectamente, afecta sus rasgos moleculares, físicos y otros, que individual o colectivamente se denominan fenotipo. En los loci de genes heterocigotos, los dos alelos interactúan para producir el fenotipo.

Dominio completo Editar

En dominancia completa, el efecto de un alelo en un genotipo heterocigoto enmascara completamente el efecto del otro. Se dice que el alelo que enmascara al otro es dominante a este último, y se dice que el alelo que está enmascarado es recesivo al primero. [8] La dominancia completa, por lo tanto, significa que el fenotipo del heterocigoto es indistinguible del del homocigoto dominante.

Un ejemplo clásico de dominancia es la herencia de la forma de la semilla (forma de guisante) en los guisantes. Los guisantes pueden ser redondos (asociados con el alelo R) o arrugado (asociado con el alelo r). En este caso, son posibles tres combinaciones de alelos (genotipos): RR y rr son homocigotos y Rr es heterocigoto. los RR individuos tienen guisantes redondos y el rr los individuos tienen guisantes arrugados. En Rr individuos el R alelo enmascara la presencia del r alelo, por lo que estos individuos también tienen guisantes redondos. Por lo tanto, alelo R es completamente dominante al alelo ry alelo r es recesivo al alelo R.

Dominio incompleto Editar

Dominio incompleto (también llamado dominio parcial, semi-dominancia o herencia intermedia) ocurre cuando el fenotipo del genotipo heterocigoto es distinto y, a menudo, intermedio con los fenotipos de los genotipos homocigotos. Por ejemplo, el color de la flor de boca de dragón es homocigoto para el rojo o el blanco. Cuando la flor homocigota roja se empareja con la flor homocigota blanca, el resultado produce una flor rosada de boca de dragón. La boca de dragón rosa es el resultado de un dominio incompleto. Un tipo similar de dominancia incompleta se encuentra en la planta de las cuatro en punto en la que se produce el color rosado cuando se cruzan los padres auténticos de flores blancas y rojas. En genética cuantitativa, donde los fenotipos se miden y tratan numéricamente, si el fenotipo de un heterocigoto está exactamente entre (numéricamente) el de los dos homocigotos, se dice que el fenotipo exhibe sin dominio en absoluto, es decir, la dominancia existe solo cuando la medida del fenotipo del heterocigoto se encuentra más cerca de un homocigoto que del otro.

Cuando las plantas de la F1 generación son autopolinizados, la relación fenotípica y genotípica de la F2 generación será 1: 2: 1 (Rojo: Rosa: Blanco). [9]

Co-dominancia Editar

Co-dominancia ocurre cuando las contribuciones de ambos alelos son visibles en el fenotipo.

Por ejemplo, en el sistema del grupo sanguíneo ABO, las modificaciones químicas de una glicoproteína (el antígeno H) en la superficie de las células sanguíneas están controladas por tres alelos, dos de los cuales son codominantes entre sí (I A , Yo B ) y dominante sobre lo recesivo I en el locus ABO. los I A y Yo B los alelos producen diferentes modificaciones. La enzima codificada por I A añade una N-acetilgalactosamina a un antígeno H unido a la membrana. los Yo B enzima agrega una galactosa. los I El alelo no produce ninguna modificación. Por lo tanto, la I A y Yo B cada uno de los alelos es dominante para I (Yo A yo A y Yo A yo los individuos tienen sangre tipo A, y Yo b yo b y Yo b yo ambos tienen sangre tipo B), pero Yo A yo B los individuos tienen ambas modificaciones en sus células sanguíneas y, por lo tanto, tienen sangre tipo AB, por lo que la I A y Yo B se dice que los alelos son codominantes.

Otro ejemplo ocurre en el locus del componente beta-globina de la hemoglobina, donde los tres fenotipos moleculares de Hb A / Hb A , Hb A / Hb S , y Hb S / Hb S son todos distinguibles por electroforesis de proteínas. (La condición médica producida por el genotipo heterocigoto se llama el rasgo de células falciformes y es una condición más leve que se distingue de anemia falciforme, así los alelos muestran dominancia incompleta con respecto a la anemia, ver arriba). Para la mayoría de los loci de genes a nivel molecular, ambos alelos se expresan codominantemente, porque ambos se transcriben en ARN.

La dominancia conjunta, donde los productos alélicos coexisten en el fenotipo, es diferente de la dominancia incompleta, donde la interacción cuantitativa de los productos de los alelos produce un fenotipo intermedio. Por ejemplo, en co-dominancia, una flor homocigota roja y una flor homocigota blanca producirán descendencia con manchas rojas y blancas. Cuando las plantas de la generación F1 se autopolinizan, la proporción fenotípica y genotípica de la generación F2 será 1: 2: 1 (Rojo: Manchado: Blanco). Estas proporciones son las mismas que las de dominancia incompleta. Una vez más, esta terminología clásica es inapropiada; en realidad, no se debe decir que tales casos exhiban dominio en absoluto.

Abordar conceptos erróneos comunes Editar

Si bien a menudo es conveniente hablar de un alelo recesivo o un característica dominante, la dominancia no es inherente ni a un alelo ni a su fenotipo. La dominancia es una relación entre dos alelos de un gen y sus fenotipos asociados. Un alelo "dominante" es dominante para un alelo particular del mismo gen que puede inferirse del contexto, pero puede ser recesivo para un tercer alelo y codominante para un cuarto. De manera similar, un rasgo "recesivo" es un rasgo asociado con un alelo recesivo particular implícito en el contexto, pero ese mismo rasgo puede ocurrir en un contexto diferente donde se debe a algún otro gen y un alelo dominante.

La dominancia no está relacionada con la naturaleza del fenotipo en sí, es decir, si se considera "normal" o "anormal", "estándar" o "no estándar", "sano" o "enfermo", "más fuerte" o "más débil", "o más o menos extrema. Un alelo dominante o recesivo puede explicar cualquiera de estos tipos de rasgos.

La dominancia no determina si un alelo es perjudicial, neutral o ventajoso. Sin embargo, la selección debe operar sobre genes indirectamente a través de fenotipos, y la dominancia afecta la exposición de los alelos en los fenotipos y, por lo tanto, la tasa de cambio en las frecuencias alélicas bajo selección. Los alelos recesivos deletéreos pueden persistir en una población a bajas frecuencias, con la mayoría de las copias transportadas en heterocigotos, sin costo para esos individuos. Estos raros recesivos son la base de muchos trastornos genéticos hereditarios.

La dominancia tampoco está relacionada con la distribución de alelos en la población. Tanto los alelos dominantes como los recesivos pueden ser extremadamente comunes o extremadamente raros.

En genética, los símbolos comenzaron como marcadores de posición algebraicos. Cuando un alelo es dominante sobre otro, la convención más antigua es simbolizar el alelo dominante con una letra mayúscula. Al alelo recesivo se le asigna la misma letra en minúsculas. En el ejemplo del guisante, una vez que se conoce la relación de dominancia entre los dos alelos, es posible designar el alelo dominante que produce una forma redonda mediante un símbolo de letra mayúscula R, y el alelo recesivo que produce una forma arrugada por un símbolo en minúscula r. Luego se escriben los genotipos homocigotos dominante, heterocigoto y homocigoto recesivo RR, Rr, y rr, respectivamente. También sería posible designar los dos alelos como W y w, y los tres genotipos WW, Ww, y ww, los dos primeros produjeron guisantes redondos y el tercero guisantes arrugados. La elección de "R" o "W"ya que el símbolo del alelo dominante no prejuzga si el alelo que causa el fenotipo" redondo "o" arrugado "cuando el homocigoto es el dominante.

Un gen puede tener varios alelos. Cada alelo está simbolizado por el símbolo del locus seguido de un superíndice único. En muchas especies, el alelo más común en la población silvestre se denomina alelo de tipo silvestre. Está simbolizado con un carácter + como superíndice. Otros alelos son dominantes o recesivos al alelo de tipo salvaje. Para los alelos recesivos, el símbolo del locus está en minúsculas. Para los alelos con cualquier grado de dominancia sobre el alelo de tipo salvaje, la primera letra del símbolo del locus está en mayúsculas. Por ejemplo, estos son algunos de los alelos en el a locus del ratón de laboratorio, Mus musculus: Ay , amarillo dominante a + , tipo salvaje y un bt , negro y fuego. los un bt alelo es recesivo al alelo de tipo salvaje, y el Ay El alelo es codominante del alelo de tipo salvaje. los Ay El alelo también es codominante del un bt alelo, pero mostrando que la relación está más allá de los límites de las reglas para la nomenclatura genética del ratón.

Las reglas de nomenclatura genética han evolucionado a medida que la genética se ha vuelto más compleja. Los comités han estandarizado las reglas para algunas especies, pero no para todas. Las reglas para una especie pueden diferir algo de las reglas para una especie diferente. [10] [11]

Varios alelos Editar

Aunque cualquier individuo de un organismo diploide tiene como máximo dos alelos diferentes en cualquier locus (salvo aneuploidías), la mayoría de los genes existen en un gran número de versiones alélicas en la población en su conjunto. Si los alelos tienen diferentes efectos sobre el fenotipo, a veces sus relaciones de dominancia se pueden describir como una serie.

Por ejemplo, el color del pelaje de los gatos domésticos se ve afectado por una serie de alelos del TYR gen (que codifica la enzima tirosinasa). Los alelos C, c b , c s , y c a (a todo color, birmano, siamés y albino, respectivamente) producen diferentes niveles de pigmento y, por lo tanto, diferentes niveles de dilución del color. los C alelo (a todo color) es completamente dominante sobre los últimos tres y el c a El alelo (albino) es completamente recesivo a los tres primeros. [12] [13] [14]

Autosómico versus Dominio vinculado al sexo Editar

En los seres humanos y otras especies de mamíferos, el sexo está determinado por dos cromosomas sexuales llamados cromosoma X y cromosoma Y. Las hembras humanas son típicamente XX los machos son típicamente XY. Los pares restantes de cromosomas se encuentran en ambos sexos y se denominan rasgos genéticos autosomas debido a que los loci en estos cromosomas se describen como autosómicos y pueden ser dominantes o recesivos. Rasgos genéticos en el X y Y Los cromosomas se denominan ligados al sexo porque están ligados a los cromosomas sexuales, no porque sean característicos de uno u otro sexo. En la práctica, el término casi siempre se refiere a XLos rasgos vinculados y muchos de ellos (como la deficiencia de la visión del color rojo-verde) no se ven afectados por el sexo. Las hembras tienen dos copias de cada locus genético que se encuentra en el cromosoma X, al igual que los autosomas, y se aplican las mismas relaciones de dominancia. Los hombres, sin embargo, tienen solo una copia de cada locus del gen del cromosoma X y se describen como hemicigóticos para estos genes. El cromosoma Y es mucho más pequeño que el X, y contiene un conjunto mucho más pequeño de genes, incluidos, entre otros, los que influyen en la "masculinidad", como el gen SRY para el factor determinante de los testículos. Las reglas de dominancia para los loci de genes ligados al sexo están determinadas por su comportamiento en la hembra: debido a que el macho solo tiene un alelo (excepto en el caso de ciertos tipos de aneuploidía del cromosoma Y), ese alelo siempre se expresa independientemente de si es dominante o no. recesivo. Las aves tienen cromosomas de sexo opuesto: los machos tienen cromosomas ZZ y las hembras ZW. Sin embargo, la herencia de rasgos recuerda al sistema XY, de lo contrario, los pinzones cebra machos pueden portar el gen de coloración blanca en uno de los dos cromosomas Z, pero las hembras siempre desarrollan una coloración blanca. Los saltamontes tienen sistema XO. Las hembras tienen XX, pero los machos solo X. No hay cromosoma Y en absoluto.

Epistasis editar

Epistasis ["epi + estasis = sentarse en la parte superior "] es una interacción entre alelos en dos diferente loci de genes que afectan un solo rasgo, que a veces puede parecerse a una interacción de dominancia entre dos diferente alelos en el mismo lugar. La epistasis modifica la relación característica 9: 3: 3: 1 esperada para dos genes no epistáticos. Para dos loci, se reconocen 14 clases de interacciones epistáticas. Como ejemplo de epistasis recesiva, un locus genético puede determinar si el pigmento de una flor es amarillo (Automóvil club británico o Automóvil club británico) o verde (Automóvil club británico), mientras que otro locus determina si se produce el pigmento (cama y desayuno o Cama y desayuno) o no (cama y desayuno). en un cama y desayuno planta, las flores serán blancas, independientemente del genotipo del otro locus como Automóvil club británico, Automóvil club británico, o Automóvil club británico. los cama y desayuno combinación es no dominante a la A alelo: más bien, el B muestra de genes epistasis recesiva al A gen, porque el B locus cuando es homocigoto para el recesivo alelocama y desayuno) suprime la expresión fenotípica del A lugar. En un cruce entre dos AaBb plantas, esto produce una característica 9:3:4 proporción, en este caso de amarillo: verde: flores blancas.

En epistasis dominante, un locus genético puede determinar el pigmento amarillo o verde como en el ejemplo anterior: Automóvil club británico y Automóvil club británico son amarillos, y Automóvil club británico son verdes. Un segundo locus determina si se produce un precursor de pigmento (dd) o no (DD o Dd). Aquí, en un DD o Dd planta, las flores serán incoloras independientemente del genotipo en el A locus, debido al efecto epistático del dominante D alelo. Así, en un cruce entre dos AaDd plantas, 3/4 de las plantas serán incoloras, y los fenotipos amarillo y verde se expresan solo en dd plantas. Esto produce una característica 12:3:1 proporción de plantas blancas: amarillas: verdes.

Epistasis suplementaria ocurre cuando dos loci afectan al mismo fenotipo. Por ejemplo, si el color del pigmento es producido por CC o Cc pero no cc, y por DD o Dd pero no dd, entonces el pigmento no se produce en ninguna combinación genotípica con cc o dd. Es decir, ambos los loci deben tener al menos un alelo dominante para producir el fenotipo. Esto produce una característica 9:7 proporción de plantas pigmentadas a no pigmentadas. Epistasis complementaria por el contrario produce una planta no pigmentada si y solo si el genotipo es cc y dd, y la relación característica es 15:1 entre plantas pigmentadas y no pigmentadas. [15]

La genética clásica consideró las interacciones epistáticas entre dos genes a la vez. Ahora es evidente a partir de la genética molecular que todos los loci de genes están involucrados en interacciones complejas con muchos otros genes (p. Ej., Las vías metabólicas pueden involucrar decenas de genes), y que esto crea interacciones epistáticas que son mucho más complejas que los modelos clásicos de dos locus. .

Principio de Hardy-Weinberg (estimación de la frecuencia portadora) Editar

La frecuencia del estado heterocigoto (que es el estado portador de un rasgo recesivo) se puede estimar mediante la fórmula de Hardy-Weinberg: p 2 + 2 pq + q 2 = 1 < displaystyle p ^ <2> + 2pq + q ^ <2> = 1>

Esta fórmula se aplica a un gen con exactamente dos alelos y relaciona las frecuencias de esos alelos en una gran población con las frecuencias de sus tres genotipos en esa población.

Por ejemplo, si pag es la frecuencia del alelo A, y q es la frecuencia del alelo a luego los términos pag 2 , 2pq, y q 2 son las frecuencias de los genotipos Automóvil club británico, Automóvil club británico y Automóvil club británico respectivamente. Dado que el gen tiene solo dos alelos, todos los alelos deben ser A o a y pag + q = 1. Ahora si A es completamente dominante para a luego la frecuencia del genotipo portador Automóvil club británico no se puede observar directamente (ya que tiene los mismos rasgos que el genotipo homocigoto Automóvil club británico), sin embargo se puede estimar a partir de la frecuencia del rasgo recesivo en la población, ya que es el mismo que el del genotipo homocigoto. Automóvil club británico. es decir, se pueden estimar las frecuencias de los alelos individuales: q = √ f (aa), pag = 1 − q , y de ellos se puede derivar la frecuencia del genotipo portador: f (Aa) = 2pq .

Esta fórmula se basa en una serie de suposiciones y una estimación precisa de la frecuencia del rasgo recesivo. En general, cualquier situación del mundo real se desviará de estos supuestos hasta cierto punto, introduciendo las correspondientes inexactitudes en la estimación. Si el rasgo recesivo es raro, será difícil estimar su frecuencia con precisión, ya que se necesitará un tamaño de muestra muy grande.

Dominante versus ventajoso Editar

La propiedad de "dominante" se confunde a veces con el concepto de ventajoso y la propiedad de "recesivo" a veces se confunde con el concepto de deletéreo, pero los fenómenos son distintos. La dominancia describe el fenotipo de los heterocigotos con respecto a los fenotipos de los homocigotos y sin tener en cuenta el grado en el que diferentes fenotipos pueden ser beneficiosos o perjudiciales. Dado que muchos alelos de enfermedades genéticas son recesivos y debido a que la palabra dominancia tiene una connotación positiva, a menudo se asume que el fenotipo dominante es superior con respecto a la aptitud. Sin embargo, esto no está asegurado como se analiza a continuación, mientras que la mayoría de los alelos de enfermedades genéticas son deletéreos y recesivos, no todas las enfermedades genéticas son recesivas.

Sin embargo, esta confusión ha sido omnipresente a lo largo de la historia de la genética y persiste hasta el día de hoy. Abordar esta confusión fue una de las principales motivaciones para la publicación del principio de Hardy-Weinberg.

Mendel desconocía la base molecular de la dominancia. Ahora se entiende que un locus génico incluye una serie larga (de cientos a miles) de bases o nucleótidos de ácido desoxirribonucleico (ADN) en un punto particular de un cromosoma. El dogma central de la biología molecular establece que "El ADN produce ARN produce proteínas", es decir, que el ADN se transcribe para hacer una copia de ARN y el ARN se traduce para hacer una proteína. En este proceso, diferentes alelos en un locus pueden transcribirse o no, y si se transcribe pueden traducirse a versiones ligeramente diferentes. de la misma proteína (llamadas isoformas). Las proteínas a menudo funcionan como enzimas que catalizan reacciones químicas en la célula, que directa o indirectamente producen fenotipos. En cualquier organismo diploide, las secuencias de ADN de los dos alelos presentes en cualquier locus génico pueden ser idénticas ( homocigotos) o diferentes (heterocigotos). Incluso si el locus del gen es heterocigoto a nivel de la secuencia de ADN, las proteínas producidas por cada alelo pueden ser idénticas. En ausencia de cualquier diferencia entre los productos proteicos, no se puede decir que ninguno de los alelos ser dominante (ver co-dominancia, encima). Incluso si los dos productos proteicos son ligeramente diferentes (aloenzimas), es probable que produzcan el mismo fenotipo con respecto a la acción de la enzima y, de nuevo, no se puede decir que ninguno de los alelos sea dominante.

Pérdida de función y haplosuficiencia Editar

La dominancia ocurre típicamente cuando uno de los dos alelos no es funcional a nivel molecular, es decir, no se transcribe o no produce un producto proteico funcional. Esto puede ser el resultado de una mutación que altera la secuencia de ADN del alelo. [ cita necesaria ] Un organismo homocigoto para el alelo no funcional generalmente mostrará un fenotipo distintivo, debido a la ausencia del producto proteico. Por ejemplo, en humanos y otros organismos, la piel no pigmentada del fenotipo albino [16] resulta cuando un individuo es homocigoto para un alelo que codifica una versión no funcional de una enzima necesaria para producir el pigmento de la piel melanina. Es importante entender que no es la falta de función lo que permite describir al alelo como recesivo: es la interacción con el alelo alternativo en el heterocigoto. Son posibles tres tipos generales de interacción:

  1. En el caso típico, el alelo funcional único produce suficiente proteína para producir un fenotipo idéntico al del homocigoto: esto se llama haplosuficiencia. Por ejemplo, suponga que la cantidad estándar de enzima producida en el homocigoto funcional es del 100%, con los dos alelos funcionales contribuyendo con el 50% cada uno. El alelo funcional único en el heterocigoto produce el 50% de la cantidad estándar de enzima, que es suficiente para producir el fenotipo estándar. Si el heterocigoto y el homocigoto del alelo funcional tienen fenotipos idénticos, el alelo funcional es dominante sobre el alelo no funcional. Esto ocurre en el locus del gen albino: el heterocigoto produce suficiente enzima para convertir el precursor del pigmento en melanina y el individuo tiene pigmentación estándar.
  2. Con menos frecuencia, la presencia de un solo alelo funcional da un fenotipo que no es normal pero menos severo que el del homocigoto no funcional. Esto ocurre cuando el alelo funcional no es haplouficiente. Los términos haplo-insuficiencia y dominancia incompleta se aplican típicamente a estos casos. La interacción intermedia ocurre cuando el genotipo heterocigoto produce un fenotipo intermedio entre los dos homocigotos. Dependiendo de cuál de los dos homocigotos se parezca más el heterocigoto, se dice que un alelo muestra dominancia incompleta sobre el otro. Por ejemplo, en los seres humanos el Media pensión El locus del gen es responsable de la proteína de cadena beta (HBB), que es una de las dos proteínas de globina que forman el pigmento sanguíneo hemoglobina. [16] Muchas personas son homocigotas para un alelo llamado Hb A algunas personas portan un alelo alternativo llamado Hb S , ya sea como homocigotos o heterocigotos. Las moléculas de hemoglobina de Hb S /Hb S los homocigotos experimentan un cambio de forma que distorsiona la morfología de los glóbulos rojos y causa una forma de anemia grave y potencialmente mortal llamada anemia de células falciformes. Personas heterocigotas Hb A /Hb S porque este alelo tiene una forma mucho menos grave de anemia llamada rasgo de células falciformes. Debido a que el fenotipo de la enfermedad de Hb A /Hb S heterocigotos es más similar pero no idéntico a la Hb A /Hb A homocigoto, el Hb A se dice que el alelo es incompletamente dominante al Hb S alelo.
  3. En raras ocasiones, un solo alelo funcional en el heterocigoto puede producir un producto génico insuficiente para cualquier función del gen, y el fenotipo se parece al del homocigoto para el alelo no funcional. Esta completa haploinsuficiencia es muy inusual. En estos casos, se diría que el alelo no funcional es dominante sobre el alelo funcional. Esta situación puede ocurrir cuando el alelo no funcional produce una proteína defectuosa que interfiere con la función adecuada de la proteína producida por el alelo estándar. La presencia de la proteína defectuosa "domina" la proteína estándar, y el fenotipo de enfermedad del heterocigoto se parece más al del homocigoto para dos alelos defectuosos. El término "dominante" a menudo se aplica incorrectamente a los alelos defectuosos cuyo fenotipo homocigoto no ha sido examinado, pero que causan un fenotipo distinto cuando son heterocigotos con el alelo normal. Este fenómeno ocurre en una serie de enfermedades por repetición de trinucleótidos, un ejemplo es la enfermedad de Huntington. [17]

Mutaciones dominantes negativas Editar

Muchas proteínas son normalmente activas en forma de multímero, un agregado de múltiples copias de la misma proteína, también conocida como proteína homomultimérica o proteína homooligomérica. De hecho, la mayoría de las 83.000 enzimas diferentes de 9800 organismos diferentes en la base de datos de enzimas BRENDA [18] representan homooligómeros. [19] Cuando la versión de tipo salvaje de la proteína está presente junto con una versión mutante, se puede formar un multímero mixto. Una mutación que conduce a una proteína mutante que interrumpe la actividad de la proteína de tipo salvaje en el multímero es una mutación dominante negativa.

Una mutación dominante negativa puede surgir en una célula somática humana y proporcionar una ventaja proliferativa a la célula mutante, lo que lleva a su expansión clonal. Por ejemplo, una mutación dominante negativa en un gen necesaria para el proceso normal de muerte celular programada (apoptosis) en respuesta al daño del ADN puede hacer que la célula sea resistente a la apoptosis. Esto permitirá la proliferación del clon incluso cuando exista un daño excesivo en el ADN. Tales mutaciones dominantes negativas ocurren en el gen supresor de tumores. p53. [20] [21] La proteína de tipo salvaje P53 normalmente está presente como un multímero de cuatro proteínas (oligotetrámero). Dominante-negativo p53 Las mutaciones ocurren en varios tipos diferentes de cáncer y lesiones precancerosas (por ejemplo, tumores cerebrales, cáncer de mama, lesiones precancerosas orales y cáncer oral). [20]

Las mutaciones dominantes negativas también ocurren en otros genes supresores de tumores. Por ejemplo, se identificaron dos mutaciones de la línea germinal dominante negativa en el gen mutado de Ataxia telangiectasia (ATM) que aumenta la susceptibilidad al cáncer de mama. [22] Las mutaciones negativas dominantes del factor de transcripción C / EBPα pueden causar leucemia mieloide aguda. [23] Las mutaciones negativas dominantes heredadas también pueden aumentar el riesgo de enfermedades distintas del cáncer. Las mutaciones dominantes negativas en el receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARγ) se asocian con una resistencia grave a la insulina, diabetes mellitus e hipertensión. [24]

También se han descrito mutaciones dominantes negativas en organismos distintos de los humanos. De hecho, el primer estudio que reportó un proteína mutante inhibir la función normal de una proteína de tipo salvaje en un multímero mixto fue con la proteína de fibra de la cola del bacteriófago T4 GP37. [25] Las mutaciones que producen una proteína truncada en lugar de una proteína mutante de longitud completa parecen tener el efecto dominante-negativo más fuerte en los estudios de P53, ATM, C / EBPα y bacteriófago T4 GP37.

En los seres humanos, muchos rasgos genéticos o enfermedades se clasifican simplemente como "dominantes" o "recesivos". Especialmente con las llamadas enfermedades recesivas, que de hecho son un factor de genes recesivos, pero pueden simplificar demasiado la base molecular subyacente y llevar a una mala comprensión de la naturaleza de la dominancia. Por ejemplo, la enfermedad genética recesiva fenilcetonuria (PKU) [26] resulta de cualquiera de un gran número (& gt60) de alelos en el locus del gen de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH). [27] Muchos de estos alelos producen poca o ninguna PAH, como resultado de lo cual el sustrato fenilalanina (Phe) y sus subproductos metabólicos se acumulan en el sistema nervioso central y pueden causar una discapacidad intelectual grave si no se tratan.

Para ilustrar estos matices, los genotipos y las consecuencias fenotípicas de las interacciones entre tres alelos hipotéticos de PAH se muestran en la siguiente tabla: [28]

En personas no afectadas homocigotas para un alelo funcional estándar (Automóvil club británico), PAH la actividad es estándar (100%), y la concentración de fenilalanina en la sangre [Phe] es de aproximadamente 60 µM (= µmol / L). En personas no tratadas homocigotas para uno de los alelos de PKU (cama y desayuno), PAH la actividad es cercana a cero, [Phe] de diez a cuarenta veces el estándar, y el individuo manifiesta PKU.

En el AB heterocigoto PAH la actividad es solo el 30% (no el 50%) de la sangre estándar [Phe] se eleva dos veces y la persona no manifiesta PKU. Por lo tanto, la A alelo es dominante a la B alelo con respecto a la PKU, pero el B El alelo es incompletamente dominante sobre el A alelo con respecto a su efecto molecular, determinación de PAH nivel de actividad (0,3% & lt 30% & lt & lt 100%). Finalmente, el A El alelo es un dominante incompleto para B con respecto a [Phe], como 60 μM & lt 120 μM & lt & lt 600 μM. Nótese una vez más que es irrelevante para la cuestión de la dominancia que el alelo recesivo produzca un fenotipo [Phe] más extremo.

Para un tercer alelo C, a CC homocigoto produce una cantidad muy pequeña de PAH enzima, que da como resultado un nivel algo elevado de [Phe] en la sangre, una condición llamada hiperfenilalaninemia, que no resulta en discapacidad intelectual.

Es decir, las relaciones de dominancia de dos alelos cualesquiera pueden variar según el aspecto del fenotipo que se esté considerando. Por lo general, es más útil hablar sobre las consecuencias fenotípicas de las interacciones alélicas involucradas en cualquier genotipo, en lugar de tratar de forzarlas en categorías dominantes y recesivas.


¿Cuál es la diferencia entre gen y alelo?

La diferencia clave entre gen y alelo es que el gen es una secuencia de nucleótidos específica que codifica una proteína específica, mientras que el alelo es una variante de un gen, ya sea la variante dominante o recesiva. Por lo tanto, el gen es la unidad funcional básica de la herencia, mientras que el alelo es una forma alternativa de gen. Un gen posiblemente tenga dos alelos. Y el alelo puede ser un alelo dominante o un alelo recesivo.

La siguiente infografía muestra la diferencia entre gen y alelo como una comparación lado a lado.


Validación rápida de la calidad genética de alelos condicionales en ratones

Las tecnologías de inactivación condicional específicas del sitio que utilizan sistemas Cre-loxP o Flp-FRT son cada vez más importantes para elucidar la función genética y el mecanismo de la enfermedad in vivo. Los esfuerzos de la comunidad global han generado una gran cantidad de modelos de ratones con genes knockout que llevan alelos condicionales complejos y se han puesto a disposición de los investigadores biomédicos. Las estructuras de los alelos condicionales en estos ratones se están volviendo cada vez más complejas y sofisticadas, por lo que la validación de la calidad genética de estos alelos también se está convirtiendo en una tarea laboriosa para los investigadores individuales. Para garantizar la reproducibilidad de los experimentos condicionales, el investigador debe confirmar que loxP o FRT está integrado en las posiciones correctas en el genoma antes del inicio de los experimentos. Divulgamos el diseño exitoso de cebadores de PCR universales específicos para loxP y FRT para la validación rápida de alelos condicional floxed y Flrted. El conjunto de cebadores consta de cebadores directos e inversos complementarios a las secuencias loxP o FRT con modificaciones parciales en el extremo 5 'que contiene sitios de reconocimiento de endonucleasas de restricción de 6 bases. El conjunto de cebadores universales se probó para detectar intervalos genómicos entre un par de loxP o FRT integrados en cis y fue útil para validar rápidamente varios alelos floxados o Flrted en ratones condicionales.

Palabras clave: Reproducibilidad de calidad genética de ratones condicional Cre-loxP Flp-FRT.

© 2021 Los Autores. Genes to Cells publicado por la Sociedad de Biología Molecular de Japón y John Wiley & Sons Australia, Ltd.


Genes egoístas y evolución centrada en genes

Dudo que alguien que lea Bitesize Bio nunca haya oído hablar de Richard Dawkins. Siempre ha sido controvertido de una forma u otra, desde el lanzamiento de posiblemente su libro más popular, El gen egoísta (Amazon EE. UU. / Reino Unido). Pero a pesar de la notoriedad de Dawkins & # 8217, tal vez haya algunos lectores aquí que no hayan & # 8217t leído El gen egoísta & # 8211 No lo hice & # 8217t hasta hace dos años, en realidad. Entonces, ¿qué es específicamente El gen egoísta ¿sobre?

Dawkins acuñó el término gen egoísta como una forma de expresar la visión de la evolución centrada en los genes, que sostiene que la evolución se considera mejor actuando sobre genes y que la selección a nivel de organismos o poblaciones casi nunca anula la selección basada en genes. En el capítulo tres, explica:

& # 8220 Los genes compiten directamente con sus alelos por la supervivencia, ya que sus alelos en el acervo genético son rivales por su lugar en los cromosomas de las generaciones futuras. Cualquier gen que se comporte de tal manera que aumente sus propias posibilidades de supervivencia en el acervo genético a expensas de sus alelos, por definición, de manera tautóloga, tenderá a sobrevivir. El gen es la unidad básica del egoísmo. & # 8221

Esta forma de ver la selección, desde la perspectiva del gen, se extiende a comportamientos emergentes como la selección de parentesco, la eusocialidad y el altruismo, por el hecho de que un alelo no solo se propaga a través del acervo genético al ayudar al organismo inmediato. sobrevivir, también ayuda a otras copias de sí mismo a sobrevivir en otros miembros de su especie. Es decir, el comportamiento altruista es un resultado natural de la selección, incluso si es malo para el organismo individual, porque los genes mismos actúan de manera egoísta al proteger otras copias de sí mismos. Por supuesto, la mayoría de los genes no influyen directamente en el comportamiento, lo que significa que la mayoría de los genes son, en el mejor de los casos, indirectamente egoístas, pero en el caso del altruismo parroquial (dentro de una familia u otro grupo de consanguinidad), la mayoría de los organismos que se benefician del altruismo probablemente tengan copias. de los mismos genes no conductuales de todos modos.

En un momento en que se demostró que la idea de la selección de grupos no era una estrategia evolutiva estable, este modelo proporcionó una forma de explicar por qué la selección de parentesco era una descripción mucho mejor de la sociabilidad en los animales.

Por estas razones, El gen egoísta legítimamente ha recibido una amplia aclamación. Pero es solo una metáfora y ningún gen es una isla. Cada gen debe actuar en concierto con el resto del genoma de un organismo, que a su vez debe actuar para cooperar y competir con otros miembros de su especie y dentro de un ecosistema determinado. Como resultado, se hacen concesiones. Muchas veces, no es el alelo más eficaz para realizar su tarea habitual el que se propaga en el acervo genético, sino el alelo que funciona mejor con el resto de su genoma para generar un fenotipo exitoso que sobrevive.

Como resultado, una de las principales críticas científicas de El gen egoísta se ha basado en la idea de que el gen es la unidad de selección. La mayoría incluso critica la idea de que el genoma es la unidad de selección, argumentando en cambio que el fenotipo es lo que se está seleccionando. En cambio, el gen es la unidad de evolución, argumentan algunos, considerando la evolución como la tendencia a largo plazo de cambiar las frecuencias alélicas.

Siendo un biólogo molecular y sin haber estudiado biología evolutiva formalmente, mi primera reacción fue tomar estas dos perspectivas al pie de la letra. Después de una paliza de Larry Moran (ver los comentarios), mi conclusión de que la macroevolución es solo un & # 8220muy La tendencia a largo plazo de cambiar las frecuencias alélicas & # 8221 fue destruida. Como resultado, desde entonces he llegado a ser muy crítico con la opinión de que el gen es la unidad de la evolución.

En cambio, la población parece ser el mejor candidato como unidad de evolución, con el cambio filético (frecuencias de alelos cambiantes) de una sola población a lo largo del tiempo siendo & # 8220microevolución & # 8221, y el aislamiento / divergencia de dos o más poblaciones que representan & # 8220macroevolución & # 8221.

Todo esto significa que el impacto de El gen egoísta es muy restringido como metáfora de cómo ocurre la evolución, logrando resolver un conjunto muy específico de problemas relacionados con el comportamiento social de los animales, y se limita a discusiones sobre el cambio filético.

Las implicaciones para el comportamiento social que surgen de El gen egoísta también ha dirigido gran parte de la carrera de Richard Dawkins desde su publicación. Su libro de seguimiento, El fenotipo extendido, subtitulado & # 8220 El gen como unidad de selección & # 8221, y más tarde, & # 8220 El largo alcance del gen & # 8221, argumentó que un gen puede afectar a un organismo & # 8217s ambiente a través de ese organismo & # 8217s comportamiento, citando como ejemplos caddis casas y represas de castores.

También acuñó el término & # 8220meme & # 8221 (el equivalente cultural de un gen) para describir cómo los principios darwinianos podrían extenderse para explicar la difusión de ideas y fenómenos culturales, una idea que ha sido desarrollada en una nueva área de estudio principalmente por Susan Blackmore. Dawkins usó la palabra meme para referirse a cualquier entidad cultural que un observador podría considerar un replicador. Él planteó la hipótesis de que la gente podría ver muchas entidades culturales como capaces de tal replicación, generalmente a través de la exposición a los humanos, que han evolucionado como copiadoras eficientes (aunque no perfectas) de información y comportamiento. Más notablemente en su libro más reciente, la desilusión de Dios, sostiene que las religiones son básicamente memes (entre otras cosas).

No sé si sus argumentos sobre las religiones como memes son tan buenos, pero suscita discusiones en ambos sentidos sobre cómo es útil ver los orígenes de los comportamientos sociales. Pero esa es una historia para otra publicación, en otro momento.


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