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¿Cuáles son los mecanismos moleculares que hacen que el cerebro de la tortuga sea más resistente a la hipoxia?

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Sé que los cerebros de las tortugas, en particular los de especies individuales que hibernan y excavan, son particularmente resistentes a la hipoxia y a cualquier daño tisular secundario a un evento hipóxico.

¿Cuáles son los mecanismos moleculares conocidos detrás de esta capacidad de recuperación? ¿Tiene que ver con la capacidad de su sangre para almacenar / liberar oxígeno durante períodos prolongados, o son factores moleculares en el tejido neural los que la protegen de las agresiones?


Hay mucha literatura sobre el tema. Un buen punto de partida es probablemente una breve descripción con muchas referencias en esta tesis (página 8), por no hablar de otros artículos, que aparecen en Google Scholar: 1, 2.

Los mecanismos son multifacéticos e implican principalmente la disminución de las demandas de oxígeno y ATP: actividad neuronal reducida, menor densidad de canales iónicos (pero hiperpolarización de las membranas), etc. Con respecto al flujo sanguíneo: "El flujo sanguíneo cerebral continuó o aumentó, y las reservas de oxígeno y fosfato de creatina (PCr) ofrecieron cierta protección inmediata. A medida que disminuyó la PCr, el cerebro de la tortuga se volvió cada vez más dependiente de la glucólisis anaeróbica".


Respuestas transcriptómicas del corazón y el cerebro a la anoxia en la tortuga pintada occidental

Las tortugas pintadas son los tetrápodos más tolerantes a la anoxia que se conocen, capaces de sobrevivir sin oxígeno durante más de cuatro meses a 3 ° C y 30 horas a 20 ° C. Para investigar la base transcriptómica de esta capacidad, utilizamos RNA-seq para cuantificar la expresión de mRNA en el ventrículo y telencéfalo de tortuga pintada después de 24 horas de anoxia a 19 ° C. Se obtuvieron lecturas de 22.174 genes diferentes, 13.236 de los cuales se compararon estadísticamente entre tratamientos para cada tejido. El contenido total de ARN tisular disminuyó un 16% en el telencéfalo y un 53% en el ventrículo. El telencéfalo y el ventrículo mostraron una expresión ≥ 2x (expresión aumentada) en 19 y 23 genes, respectivamente, mientras que solo cuatro genes en el ventrículo mostraron cambios ≤ 0.5x (expresión disminuida). Cuando se compararon los efectos del tratamiento entre condiciones anóxicas y normóxicas en los dos tipos de tejido, 31 genes aumentaron (cambio ≥ 2x) y 2 disminuyeron (cambio ≤ 0,5x). La mayoría de los genes afectados eran genes tempranos inmediatos y factores de transcripción que regulan el crecimiento celular y los cambios en el desarrollo que parecerían promover la detención transcripcional, traslacional y metabólica. No cambió ningún gen relacionado con los canales iónicos, la transmisión sináptica, la contractilidad cardíaca o el acoplamiento excitación-contracción. El patrón de expresión generalizado en el telencéfalo y a través de los tejidos, pero no en el ventrículo, se correlacionó con el costo metabólico de la transcripción previsto, con los genes más cortos y aquellos con menos exones mostrando los mayores aumentos en la expresión.

Citación: Keenan SW, Hill CA, Kandoth C, Buck LT, Warren DE (2015) Respuestas transcriptómicas del corazón y el cerebro a la anóxia en la tortuga pintada occidental. PLoS ONE 10 (7): e0131669. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0131669

Editor: Todd Adam Castoe, Universidad de Texas Arlington, ESTADOS UNIDOS

Recibió: 11 de marzo de 2015 Aceptado: 5 de junio de 2015 Publicado: 6 de julio de 2015

Derechos de autor: © 2015 Keenan et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia de atribución Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se acredite el autor y la fuente originales.

Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes se encuentran en el documento, archivos de información de respaldo o disponibles a través del NCBI (números de acceso SRS385157-71). Los archivos de anotaciones se pueden descargar desde: http://figshare.com/articles/mm_cpicta3_gpipe_predictions_gft/1428637 http://figshare.com/articles/c_picta_human_orthologs_with_id_prefix/1428635.

Fondos: Este trabajo fue financiado por la National Science Foundation (IOS 1253939) para DEW y el Consejo de Investigación de Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá para LTB. Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en competencia.


COCAÍNA & # x02019S EFECTO INICIAL: ACUMULACIÓN DE DOPAMINA

Esnifada, fumada o inyectada, la cocaína entra rápidamente en el torrente sanguíneo y penetra en el cerebro. La droga logra su principal efecto psicológico inmediato, el efecto subidón, provocando una acumulación de la dopamina neuroquímica.

La dopamina actúa como un pionero para muchas células nerviosas en todo el cerebro. En cada momento de nuestras vidas, la dopamina es responsable de mantener esas células funcionando en los niveles adecuados de actividad para lograr nuestras necesidades y objetivos. Siempre que necesitamos movilizar nuestros músculos o mente para trabajar más o más rápido, la dopamina impulsa a algunas de las células cerebrales involucradas a enfrentar el desafío.

La dopamina se origina en un conjunto de células cerebrales, llamadas células dopaminérgicas (productoras de dopamina), que fabrican moléculas de dopamina y las lanzan a su entorno. Algunas de las moléculas de dopamina que flotan libremente se adhieren a las proteínas receptoras de las células vecinas (receptoras). Una vez adherida, la dopamina estimula los receptores para alterar los impulsos eléctricos en las células receptoras y, por lo tanto, alterar la función de las células.

Cuanto más entran en contacto las moléculas de dopamina con los receptores, más se alteran las propiedades eléctricas de las células receptoras. Para mantener las células receptoras en cada región del cerebro funcionando a las intensidades apropiadas para las demandas actuales, ni demasiado altas ni demasiado bajas, las células dopaminérgicas aumentan y disminuyen continuamente el número de moléculas de dopamina que lanzan. Regulan aún más la cantidad de dopamina disponible para estimular los receptores al atraer algunas moléculas de dopamina previamente liberadas hacia sí mismas.

La cocaína interfiere con este último mecanismo de control: bloquea el transportador de dopamina, una proteína que las células dopaminérgicas utilizan para recuperar las moléculas de dopamina de su entorno. Como resultado, con la cocaína a bordo, las moléculas de dopamina que de otro modo serían recogidas permanecen en acción. La dopamina se acumula y sobreactiva las células receptoras.

Aunque la cocaína también inhibe los transportadores de otros neurotransmisores químicos (norepinefrina y serotonina), generalmente se piensa que sus acciones sobre el sistema de la dopamina son las más importantes. Para comprender la naturaleza poderosa de las acciones de la cocaína, es útil darse cuenta de que las vías de la dopamina en el cerebro son muy antiguas en términos evolutivos. Los primeros rudimentos se encuentran en gusanos y moscas, que nos remontan a 2 mil millones de años de evolución. Así, la cocaína altera un circuito neuronal en el cerebro que es de fundamental importancia para la supervivencia. Tales alteraciones afectan al individuo de formas profundas que los científicos todavía están tratando de comprender.


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El tiburón charretera

Hipoxia tropical

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La tolerancia a la hipoxia se ha estudiado en el tiburón de charretera que habita en la plataforma del arrecife que rodea la isla Heron, un cayo de coral pequeño y bajo situado cerca del extremo sur de la Gran Barrera de Coral. Durante las mareas bajas nocturnas, el agua de la enorme plataforma del arrecife (∼3 × 10 km) se separa del océano circundante, formando esencialmente una piscina de marea muy grande. Cuando esto sucede en noches tranquilas con pocos movimientos de agua, la respiración del coral y todos los organismos asociados pueden causar que el agua [O2] caiga por debajo del 18% de la saturación del aire (Routley et al., 2002).

Respuestas fisiológicas generales a la hipoxia.

Al igual que la carpa cruciana, el tiburón charretera hipóxico mantiene su capacidad de moverse, al menos inicialmente, durante la hipoxia o anoxia. Sin embargo, como se señala a continuación, un período prolongado de anoxia puede llevar al tiburón charretera a una depresión metabólica más profunda en la que pierde gran parte de su capacidad de respuesta a los estímulos externos. A nivel respiratorio, hay un cambio en el patrón de perfusión branquial en la charretera de tiburón que puede servir para mejorar la captación de oxígeno (K.-O. Stensløkken, L. Sundin, GE Nilsson y GMC Renshaw, observaciones no publicadas) y la frecuencia ventilatoria. aumenta para lograr una tolerancia a corto plazo a la hipoxia moderada (Routley et al., 2002). Curiosamente, varias otras respuestas fisiológicas básicas del tiburón de charretera a la hipoxia parecen ser diferentes de las de otros vertebrados, incluidos los que toleran fácilmente la hipoxia. Por lo tanto, a diferencia de muchos otros animales, el tiburón de charretera no aumenta los niveles de glucosa en sangre ni el hematocrito durante la hipoxia aguda o crónica. De hecho, su hematocrito es bastante bajo (10-15% Routley et al., 2002). Además, su flujo sanguíneo cerebral se mantiene en lugar de aumentar durante la hipoxia (Söderström et al., 1999b). En prácticamente todos los demás vertebrados examinados, desde peces teleósteos y ranas hasta cocodrilos, tortugas y mamíferos, la hipoxia estimula el flujo sanguíneo cerebral (Söderström et al., 1999a, b Söderström-Lauritzen et al., 2001). Aún así, parece haber una vasodilatación cerebral inducida por hipoxia en el cerebro del tiburón de la charretera, ya que el tiburón muestra una disminución del 50% en la presión arterial sistémica (acompañada de bradicardia) durante la hipoxia (Söderström et al., 1999b). Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los otros vertebrados, la adenosina no parece estar involucrada en la vasodilatación cerebral hipóxica (Söderström et al., 1999b).

El preacondicionamiento hipóxico prepara las respuestas metabólicas y respiratorias

La exposición a un episodio de hipoxia no letal aumenta la tolerancia a la hipoxia tanto en las especies tolerantes (Prosser et al., 1957) como en las no tolerantes (Dirnagl et al., 2003 Samoilov et al., 2003). Curiosamente, la forma en que el tiburón de charretera está expuesto a la hipoxia en su arrecife parece ser un paralelo natural del régimen de pretratamiento hipóxico, denominado precondicionamiento hipóxico en la ciencia biomédica. Inicialmente, durante un período de mareas primaverales, las mareas disminuyen cada vez más en las noches siguientes. En consecuencia, el tiburón de charretera experimentará períodos cada vez más largos de hipoxia (Fig. 3).

Acondicionamiento previo hipóxico en una plataforma de arrecife de coral como la de Heron Island. (A) En mareas muy bajas, el agua de la plataforma se corta del océano circundante, formando esencialmente una piscina de marea muy grande. Si esto sucede por la noche, la respiración de los organismos del arrecife hará que el agua sea hipóxica, particularmente en noches tranquilas con poca acción de las olas. (B) La tabla de mareas muestra un período en el que las mareas bajan cada vez más durante unos días. Como resultado, el tiempo que el agua en la plataforma del arrecife se desconecta del océano aumentará en longitud para cada noche subsiguiente, lo que hará que los episodios de hipoxia nocturna se vuelvan cada vez más largos y, por lo tanto, cada vez más severos. Estos "períodos de preacondicionamiento natural" se producen una o dos veces al mes.

Acondicionamiento previo hipóxico en una plataforma de arrecife de coral como la de Heron Island. (A) En mareas muy bajas, el agua de la plataforma se corta del océano circundante, formando esencialmente una piscina de marea muy grande. Si esto sucede por la noche, la respiración de los organismos del arrecife hará que el agua sea hipóxica, particularmente en noches tranquilas con poca acción de las olas. (B) La tabla de mareas muestra un período en el que las mareas bajan cada vez más durante unos días. Como resultado, el tiempo que el agua en la plataforma del arrecife se desconecta del océano aumentará en longitud para cada noche subsiguiente, lo que hará que los episodios de hipoxia nocturna se vuelvan cada vez más largos y, por lo tanto, cada vez más severos. Estos "períodos de preacondicionamiento natural" se producen una o dos veces al mes.

Un régimen experimental de preacondicionamiento hipóxico antes de la respirometría muestra que las características metabólicas del tiburón de charretera se alteran significativamente. La tasa de consumo de oxígeno normóxico se reduce en ∼30% y hay una caída significativa de ∼20% en el nivel crítico de tiburones [O2], acercándolo a lo crítico [O2] de la carpa cruciana y peces de colores (Routley et al., 2002). (La crítica [O2] es la concentración de oxígeno más baja donde se puede mantener la tasa de consumo de oxígeno de rutina.) Otro estudio ha demostrado que la depresión neural más profunda en la que finalmente entrará el tiburón durante la anoxia (ver más abajo) se alcanza antes si el tiburón ha estado preexpuesto a la anoxia (Renshaw et al., 2002). Sin embargo, los tiburones conservan la capacidad de entrar en depresión metabólica y ventilatoria en respuesta a la anoxia incluso cuando han estado alejados de los efectos de preacondicionamiento de su entorno natural durante más de 6 meses (G. M. C. Renshaw, inédito).

Adenosina y depresión metabólica en el tiburón charretera

Un nivel elevado de adenosina actúa como un desencadenante para desencadenar procesos celulares costosos en energía (Newby, 1984), regular la tasa glucolítica, estimular el flujo sanguíneo cerebral e iniciar la depresión metabólica en especies tolerantes a la hipoxia y la anoxia (Nilsson, 1991 Nilsson y Lutz, 1992). Perez-Pinzon et al., 1993 Boutilier, 2001 Lutz et al., 2003). El efecto neto de la adenosina ralentiza el uso de energía al tiempo que aumenta la producción de ATP anaeróbico para prolongar el tiempo de supervivencia.

Si bien la adenosina no estimula el flujo sanguíneo cerebral durante la anoxia en el tiburón de charretera (ver arriba), parece jugar un papel en la depresión metabólica de los tiburones de charretera anóxicos. La exposición de la charretera de tiburón a la anoxia resultó en un aumento de 3,5 veces en los niveles de adenosina en el cerebro en comparación con los controles normóxicos (Renshaw et al., 2002). Además, después de aproximadamente 40 minutos en anoxia, los tiburones de charretera dejaron de responder y perdieron su reflejo de enderezamiento mientras aún defendían con éxito sus niveles de ATP en el cerebro. Por tanto, en esta etapa parecen entrar en una fase más profunda de depresión metabólica. La adenosina puede ser particularmente importante para ingresar a esta segunda etapa, ya que los tiburones tratados con aminofilina, un bloqueador del receptor de adenosina, perdieron su reflejo de enderezamiento mucho más tarde, en un punto en el que los niveles de ATP en el cerebro habían comenzado a caer (Renshaw et al., 2002). Curiosamente, este primer episodio anóxico pareció provocar la depresión neural de los tiburones, ya que un segundo episodio anóxico 24 h más tarde provocó la falta de respuesta (con el cerebro mantenido [ATP]) en 20 minutos en lugar de 40 minutos (Renshaw et al., 2002).

Glutamato y GABA en el cerebro del tiburón de la charretera

La capacidad de mantener la homeostasis del glutamato cerebral en respuesta a niveles bajos de oxígeno distingue a los vertebrados tolerantes a la hipoxia y la anoxia de las especies intolerantes, que responden con un aumento en los niveles extracelulares de glutamato que finalmente culminan en la muerte neuronal (ver Lutz et al., 2003 para una descripción general). revisión). Además, las especies tolerantes a la hipoxia, como se mencionó, muestran un aumento neuroprotector en los niveles de GABA (Nilsson, 1990 Nilsson et al., 1990, 1991 Nilsson y Lutz, 1993). La tinción histológica para glutamato en el cerebro de tiburón de charretera (Fig.4A) indica que la homeostasis del glutamato se mantiene o se reduce significativamente en los tractos axónicos descendentes, como el fascículo longitudinal mediano y el fascículo de Steida en el tallo cerebral después de la exposición a hipoxia (5% del aire). saturación G. Wise y GMC Renshaw, observaciones no publicadas). En el fascículo longitudinal mediano, esto fue concomitante con un aumento significativo de GABA, localizado en pequeñas neuronas GABAérgicas (J. M. Mulvey y G. M. C. Renshaw, observaciones no publicadas, Fig. 4B, C). Estas observaciones sugieren que el tiburón de charretera puede utilizar un equilibrio cambiado entre los sistemas transmisores de GABA y glutamato para inducir depresión metabólica en áreas seleccionadas del cerebro. Cuando se mantienen los niveles de glutamato, estos pueden ser necesarios para restablecer la actividad neuronal una vez que se restablece el oxígeno (Milton et al., 2002).


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Mitocondrias cerebrales y actividad transcripcional de HIF-1 en hipoxia

Según los conceptos actuales, el papel protagonista en el desarrollo de la adaptación a la hipoxia pertenece al factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1), un factor proteico específico inducido por hipoxia. Este factor descubierto a principios de la década de 1990 (Wang y Semenza, 1993 Semenza, 2002, 2007, 2009) funciona como el principal regulador de la homeostasis del oxígeno. HIF-1 es un mecanismo que el cuerpo utiliza para responder a la hipoxia controlando la expresión de proteínas responsables del suministro de oxígeno a las células, es decir, HIF-1 media las respuestas adaptativas de las células a los cambios en la oxigenación de los tejidos.

HIF-1 es una proteína heterodimérica sensible a redox que consta de dos subunidades, la inducible por citoplasma, sensible al oxígeno & # x003B1 subunidad (Semenza, 2002, 2007, 2009), que se expresa en prácticamente todas las células de mamífero, y la constitutiva & # x003B1 subunidad. La actividad de HIF-1 depende principalmente de la subunidad HIF-1 & # x003B1 cuya síntesis está controlada por los sistemas de señalización MAPK y P13K activados por el receptor de tirosina quinasa. Los agonistas del receptor incluyen tirosina hidroxilasa, citocinas, factores de crecimiento (como el factor similar a la insulina) y succinato. Normalmente, el nivel intracelular de la subunidad HIF-1 & # x003B1 es bajo porque esta subunidad sufre degradación proteasómica en reacciones dependientes de oxígeno de prolil hidroxilación y ubiquitinación. La hipoxia crea requisitos previos para la inactivación de las reacciones de prolil hidroxilasa y, por lo tanto, proporciona estabilización y acumulación de HIF-1 & # x003B1, inducción de la transcripción de HIF-1 & # x003B1 y translocación al núcleo, heterodimerización de HIF-1 & # x003B1 con la subunidad HIF1 & # x003B2 / ARNT , formación del complejo de transcripción activo HRE, expresión de genes diana dependientes de HIF-1 y síntesis de proteínas protectoras adaptativas (Semenza, 2002, 2007, 2009 Kim et al., 2006).

Nuestras investigaciones han demostrado que bajo un preacondicionamiento hipóxico, ni los procesos de radicales libres ni las citocinas y el NO realizan la función de los mecanismos de señalización para la adaptación inmediata responsables de la acumulación de HIF-1 & # x003B1 en el período postipóxico temprano, y es probable que solo sean mensajeros secundarios que juegan un papel importante en la formación de la adaptación retardada (Kirova et al., 2013, 2014 Lukyanova, 2014).

Al mismo tiempo, se sabe que el proceso dependiente de oxígeno de la prolilhidroxilación de HIF-1 & # x003B1 y la degradación proteasómica que se produce en el citosol de las células normóxicas se combina con la utilización del sustrato dependiente de NAD del ciclo TAC, & # x003B1-cetoglutarato, mientras que otro sustrato del ciclo TAC, el succinato, es un inhibidor alostérico de este proceso (Semenza, 2002, 2007, 2009 Hewitson et al., 2007). La hipoxia inhibe la derivación de malato-aspartato, que proporciona & # x003B1-cetoglutarato al citosol, mientras que se intensifica la síntesis de succinato. Esto crea requisitos previos (junto con O2 y escasez de Fe 2 & # 43) para la inactivación de reacciones de prolil hidroxilasa y estabilización de HIF-1 & # x003B1, acumulación y potenciación de la actividad transcripcional de HIF-1 & # x003B1.

Ahora se ha demostrado que el funcionamiento de la cadena respiratoria mitocondrial está acoplado con la expresión transcripcional inducida por hipoxia de HIF-1 & # x003B1. Se demostró que incluso una supresión parcial (20%) de la actividad C-II inhibía casi por completo la inducción hipóxica de HIF-1 & # x003B1. Sin embargo, se recuperó en presencia de succinato (Vaux et al., 2001 Paddenberg et al., 2003 Napolitano et al., 2004 Selak et al., 2005 Hewitson et al., 2007 Koivunen et al., 2007).

También hemos demostrado que la inducción de HIF-1 & # x003B1 requiere una baja actividad C-1 y una alta actividad C-II, es decir, potenciación de la oxidación del succinato (Lukyanova et al., 2008b, 2009b, 2011 Kirova et al., 2013, 2014 Lukyanova, 2014). Si ese es el caso, debería existir una relación entre la activación de la vía de oxidación de la succinato oxidasa y la formación de HIF-1 & # x003B1 en hipoxia (Figura 2).

Figura 2. Interacción de oxidación mediada por succinato oxidasa (C-II) y actividad transcripcional de HIF-1 & # x003B1 en hipoxia. La activación de C-II contribuye a la inhibición de reacciones mediadas por prolil hidroxilasa (PHD), acumulación y translocación de HIF-1 & # x003B1 al núcleo, y expresión de genes de adaptación dependientes de HIF-1 & # x003B1. C-II, C-III, C-IV - complejos de enzimas mitocondriales TAC, ciclo del ácido tricarbónico PHD, reacción mediada por prolil hidroxilasa.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la acumulación excesiva de succinato en los tejidos en condiciones patológicas relacionadas con el deterioro de la función oxidativa SDH o la deficiencia de esta enzima puede resultar en un contenido tisular excesivamente alto de HIF-1 & # x003B1 y, eventualmente, una potenciación incontrolada de proliferación, encefalomiopatía y tumores (Ch & # x000E1vez et al., 2000). Por tanto, se demostró que las mutaciones de la succinato deshidrogenasa inducen carcinoma renal, gástrico y tiroideo, y degeneración de las neuronas espinosas del estriado (enfermedad de Huntington & # x00027s) (Baysal, 2003 Selak et al., 2005).


Mecanismos moleculares de la regulación redox de la Na, K-ATPasa

Esta revisión considera los mecanismos moleculares involucrados en la regulación redox de la Na, K-ATPasa. La enzima crea un gradiente transmembrana de iones de sodio y potasio, necesario para la actividad vital de todas las células animales, y actúa como receptor de esteroides cardiotónicos (CTS), que regulan la proliferación celular y la apoptosis. La función de la Na, K-ATPasa depende del estado redox de la célula. Aunque inicialmente se descubrió que el estrés oxidativo inhibía la enzima, ahora está claro que la regulación redox de la actividad de Na, K-ATPasa es un proceso complejo que no puede explicarse únicamente por el daño oxidativo de la proteína. La actividad de Na, K-ATPasa es máxima a concentraciones fisiológicas de oxígeno y disminuye tanto por hipoxia como por hiperoxia, así como debido a la disminución o aumento de las concentraciones de glutatión intracelular. Por tanto, una gama específica de condiciones redox proporciona la máxima actividad de la Na, K-ATPasa. Ahora es obvio que una alteración de la actividad de Na, K-ATPasa en una serie de patologías como hipoxia, isquemia, diabetes, enfermedad de Alzheimer se asocia con un cambio en el estado redox en las células. La función del receptor de la Na, K-ATPasa también depende del estado redox celular y debe tenerse en cuenta al estudiar los efectos de los esteroides cardiotónicos en células y tejidos. El punto muy especial de esta revisión son las modificaciones redox de los grupos tiol en las subunidades Na, K-ATPasa y los procesos reguladores en los que están involucrados en condiciones normales y patológicas. La comprensión de los mecanismos moleculares de la regulación redox proporciona una mejor comprensión de lo que es necesario para prevenir la disfunción de Na, K-ATPasa en condiciones patológicas y, por lo tanto, reducir el daño celular.


Hipoxia prenatal en ratas

En nuestros estudios durante más de dos décadas, hemos desarrollado y utilizado intensivamente un modelo de hipoxia normobárica utilizando ratas Wistar de laboratorio en varios días de gestación, que se describe en detalle en nuestro trabajo inicial (Zhuravin, 2002 Lavreneva et al., 2003). Para ello utilizamos una cámara de 100 L suministrada con equipo de análisis de gases, termorregulación y facilidad para la eliminación del exceso de CO.2. Las condiciones hipóxicas se logran reemplazando el oxígeno con nitrógeno hasta un 7% de O2 concentración (u otro nivel deseado) durante 10 min y luego permanecer en este nivel durante 3 h. Este paradigma proporciona un entorno confiable y reproducible para mantener las condiciones hipóxicas y obtener el material para experimentos adicionales, ya sea de los fetos o de las crías de rata durante las diferentes etapas de su desarrollo postnatal. El análisis detallado de los datos obtenidos en estos estudios ha sido revisado recientemente en Zhuravin et al. (2018). A continuación discutiremos los principales efectos de la hipoxia prenatal en las propiedades anatómicas, bioquímicas y funcionales del cerebro de rata (Figura 2) comparando los resultados de nuestros estudios con los datos de otros grupos de investigación que emplean diferentes paradigmas de hipoxia.

Figura 2. Déficits posnatales observados en el modelo de rata de hipoxia prenatal.

Cambios estructurales en el cerebro de la rata después de la hipoxia prenatal

Existe una cantidad significativa de datos que demuestran que la hipoxia prenatal da como resultado un conjunto de cambios fisiológicos en los embriones de rata que conducen a cambios funcionales y de comportamiento en el período posnatal, incluida la reducción del peso corporal de las crías recién nacidas (Gross et al., 1981 Olivier et al., 2005 Dubrovskaya y Zhuravin, 2010). Aunque algunos autores no han observado cambios significativos en el peso cerebral de las crías de rata después de la hipoxia prenatal (Gross et al., 1981 Liu ZH et al., 2011), han informado cambios en la proporción de peso entre el cerebro y el cuerpo (Liu ZH et al., 2011), así como la relación ADN / proteína (Gross et al., 1981). En los experimentos con hipoxia prenatal crónica (10,5% O2, E4-E21) se ha informado una disminución del peso cerebral tanto en los fetos como en la descendencia de 6 semanas (Wei et al., 2016). Sin embargo, otros autores informaron un aumento de peso cerebral en la descendencia macho de ratas Sprague-Dawley, sometidas a hipoxia materna (10,5% de oxígeno) en el día 21 de gestación (Zhang et al., 2016).

La apnea obstructiva del sueño durante el embarazo, y especialmente al final de la gestación, es una complicación bastante común en las mujeres. La hipoxia intermitente, a la que se ve sometido el feto durante los episodios de apnea, induce una disfunción metabólica que puede detectarse como un aumento del peso corporal y un mayor índice de adiposidad en la descendencia masculina adulta. Esto sugiere efectos diferenciales dependientes del sexo de la condición sobre la expresión de genes fetales (Khalyfa et al., 2017).

Las principales alteraciones anatómicas y estructurales en el cerebro de rata después de la hipoxia prenatal se manifiestan a nivel de la composición celular de diversas estructuras cerebrales (corteza, hipocampo, estriado, cerebelo, etc.), incluida la degeneración de células neuronales, gliosis y apoptosis (Rees e Inder, 2005 Golan y Huleihel, 2006 Zhuravin et al., 2006 Liu ZH et al., 2011 Wang et al., 2017). El aumento de los niveles de apoptosis en el cerebro de rata después de la hipoxia se correlacionó con la regulación positiva de las caspasas, en particular de la caspasa-3 activa, que contribuyó a la alteración de la composición neuronal de diferentes capas corticales (Vasilev et al., 2016a). La activación de eventos apoptóticos causados ​​por hipoxia perinatal modelando asfixia al nacer también se mostró en la corteza y el área CA1 del hipocampo en crías de rata durante las primeras 2 semanas después de la agresión, lo que resultó en una reducción de la densidad celular y la acumulación de células con fragmentación nuclear específica para la apoptosis. (Daval y Vert, 2004).

Es importante destacar que también se demostró que la hipoxia prenatal afecta las células en las zonas neurogénicas del cerebro y, en particular, los niveles de expresión de la proteína pareada caja 6 (Pax6) que juega un papel importante en la neurogénesis, la proliferación celular, la diferenciación y la supervivencia durante la desarrollo del sistema nervioso central (Simpson y Price, 2002). Aunque en los fetos sometidos a hipoxia prenatal los niveles de Pax6 se incrementaron en la zona subventricular y la zona subgranular de la circunvolución dentada del hipocampo, se redujeron significativamente en la corteza cerebral (So et al., 2017). Este hallazgo se correlaciona con el número reducido de células neuronales en la corteza de la rata durante el primer mes de vida posnatal observado en nuestros estudios (Vasiliev et al., 2008).

Utilizando técnicas de microscopía óptica y electrónica se demostró que la hipoxia prenatal provocaba un retraso en la diferenciación de neuronas y la formación de contactos sinápticos en el neuropilo de rata, además de afectar la mielinización de las fibras nerviosas a niveles ultraestructurales tanto en la neocorteza como en los ganglios basales (Zhuravin et al., 2006 Vasiliev et al., 2008 Vasil & # x00027ev et al., 2010). En particular, en los días postnatales P10-30 en la corteza cerebral hubo una disminución significativa en el número total de neuronas piramidales (Vasiliev et al., 2008). Sin embargo, esta disminución se observó solo durante el primer mes de desarrollo posnatal de la rata y solo en el grupo sometido a hipoxia prenatal en E14, pero no en E18 (Dubrovskaya y Zhuravin, 2010 Vasilev et al., 2016b). También se han observado cambios en la composición celular en el hipocampo dorsal de ratas hipóxicas, especialmente en el CA1 con un mayor número de neuronas que poseen dendritas apicales retraídas (Zhuravin et al., 2009a).

Los efectos de la hipoxia prenatal fueron más profundos cuando se aplicó a la mitad de la gestación que al final de la gestación y se hicieron menos evidentes con el desarrollo de las ratas en el período posnatal (Nyakas et al., 1996 Dubrovskaya y Zhuravin, 2010). Debido a que la formación de la arquitectura anatómica principal del cerebro comienza en el día embrionario 12 (E12) y los precursores de las neuronas corticales y estriatales proliferan activamente en E14 y de las neuronas del hipocampo en E15 (Rice y Barone, 2000), el momento de la hipoxia u otras agresiones determina su impacto en la composición celular y la estructura de regiones específicas del cerebro y, por lo tanto, afecta la formación de las funciones fisiológicas relacionadas con ellas. Por ejemplo, la hipoxia prenatal en E14 y E18 dio como resultado diferentes resultados de la migración neuronal a las capas corticales de la corteza de la rata y la realización de tareas conductuales en la vida posnatal (Vasilev et al., 2016b).

Cambios en el desarrollo de las funciones cerebrales

Hay muchas pruebas disponibles para evaluar el desarrollo de la integridad cerebral en ratas en etapas muy tempranas después del nacimiento, incluida la habituación, el comportamiento exploratorio, la reactividad y la coordinación motora. Las pruebas más comúnmente empleadas incluyen el reflejo de enderezamiento del cuerpo, la geotaxis negativa, la colocación, la orientación, la elevación de la cabeza, el ascenso en una malla de alambre, que se revisan extensamente en Rice y Barone (2000). En nuestro modelo de hipoxia prenatal en ratas también observamos un retraso en la maduración de las crías (peso corporal reducido durante el primer mes de vida, retraso en el tiempo de apertura de los ojos y el inicio de la separación del oído externo de la piel de la cabeza) y desarrollo de Varias reacciones sensorio-motoras que incluyen el reflejo de enderezamiento corporal, geotaxis negativa, reacción de colocación de las extremidades anteriores, mantenimiento del equilibrio en una cuadrícula giratoria, etc. (Dubrovskaya y Zhuravin, 2010). Algunas características del desarrollo, como la separación posterior del oído externo del cráneo, la reacción de colocación de la pata delantera y la reacción de colocación de bigotes, se retrasaron solo después de la hipoxia prenatal en E14 y no en E18 (Dubrovskaya y Zhuravin, 2010 Vasilev et al. , 2016b).

Aunque el déficit en las reacciones motoras innatas de las ratas recién nacidas después de la hipoxia prenatal, observado en nuestros estudios, se vuelve menos pronunciado con el desarrollo de las crías durante el primer mes de vida posnatal, la ejecución de movimientos más hábiles, por ejemplo, alcanzar y empujar, y aprender nuevos los reflejos motores todavía estaban comprometidos en la edad adulta (Zhuravin et al., 2002). Esto se correlaciona con las observaciones de que las habilidades motoras y de coordinación permanecieron parcialmente deterioradas en las ratas viejas sometidas a hipoxia prenatal, especialmente bajo una alta demanda de oxígeno (J & # x000E4nicke y Coper, 1994). Algunos autores relacionan la causa del déficit motor observado tras la hipoxia prenatal con un fallo en la migración y maduración de las células progenitoras oligodendrogliales provocando un retraso de la mielinización en el cerebelo (Barradas et al., 2016).

A diferencia de las funciones motoras que se compensan y restauran prácticamente durante el primer mes de desarrollo de las crías, los déficits cognitivos causados ​​por la hipoxia prenatal en E14 o E18 siguen siendo detectables en todas las etapas probadas de la vida posnatal. Por ejemplo, varios tipos de memoria de rata (memoria de trabajo, memoria a corto y largo plazo) evaluados por el laberinto de 8 brazos y el reconocimiento de objetos novedosos se vieron comprometidos y correlacionados con los cambios estructurales observados en el hipocampo (Zhuravin et al., 2011 Nalivaeva et al. ., 2012 Cunha-Rodrigues et al., 2018). Algunos estudios relacionan el deterioro de la memoria de trabajo observado tanto en ratas jóvenes como adultas sometidas a hipoxia hipobárica prenatal con niveles elevados de fosfatidilinositol 4,5-difosfatos y fosfatidilinositol 4-fosfatos en el hipocampo y la expresión aumentada del inositol tipo 1 1,4,5- receptor de trifosfato (IP3R1) (Tyul & # x00027kova et al., 2015). Se demostró que la hipoxia materna en los días 15 & # x0201321 da como resultado un aumento de la actividad de las metaloproteinasas y una muerte celular significativa en el hipocampo de las crías de rata en los días 0 & # x020137 después del nacimiento, lo que se correlaciona con un peor desarrollo de sus funciones neuroconductuales (Tong et al., 2010). ). Por otro lado, se demostró que los déficits de aprendizaje en ratas adultas sometidas a hipoxia prenatal se correlacionan con una reducción significativa en el número de neuronas positivas a los marcadores polisialilados en la zona granular dentada del hipocampo (Foley et al., 2005).

Recientemente se ha informado que la hipoxia-isquemia sistémica transitoria prenatal creada en ratas Sprague-Dawley por la oclusión de las arterias uterinas durante 60 minutos en E18 causa un déficit motor sostenido y una interacción social deficiente en ratas adultas jóvenes, que se acompañan de alteración de la microestructura de la sustancia blanca y anomalías de la difusión en el hipocampo, el cuerpo estriado y el tálamo (Robinson et al., 2018). En un modelo similar de hipoxia prenatal en las crías de ratas adultas E18, también se demostró un mayor comportamiento de ansiedad y una exploración espacial reducida y un déficit en la memoria de habituación (Sab et al., 2013). También se demostró que la isquemia prenatal inducida por la ligadura unilateral de la arteria uterina en E17 induce hiperactividad motora y déficits en la codificación de información, y memoria a corto y largo plazo en la descendencia adulta (P40 a P80), aunque no afecta el aprendizaje espacial o la memoria de trabajo. se observaron cuando los animales fueron probados en el laberinto de agua de Morris (Delcour et al., 2012).

Según nuestros datos, las ratas sometidas a hipoxia prenatal demuestran una capacidad reducida para aprender nuevos reflejos instrumentales. Por lo tanto, en los días 20-30 posnatales, el número de ratas en los grupos experimentales capaces de aprender a empujar un pistón dentro de un tubo estrecho fue un 30% menor en comparación con el grupo de control y a la edad de 3 meses, el número de ratas hipóxicas capaces de de aprender este reflejo durante un tiempo determinado fue un 40% menor que en el grupo de control (Zhuravin et al., 2002). Al analizar la capacidad de las ratas para recordar la tarea aprendida después de un intervalo de 5 semanas, se encontró que las ratas de control eran capaces de recordar la duración aprendida de los movimientos reforzados mientras que las ratas hipóxicas volvían al nivel anterior al entrenamiento, lo que implica un déficit de memoria significativo causado por hipoxia prenatal.

También se informó sobre las capacidades de aprendizaje deterioradas de las ratas en otros paradigmas de hipoxia prenatal. Por lo tanto, se descubrió que un insulto hipóxico de 30 minutos por pinzamiento completo de la vasculatura uterina en E17 dañaba la memoria espacial en el laberinto de agua de Morris y causaba déficits de aprendizaje en la prueba de evitación pasiva durante el primer mes de desarrollo (Cai et al., 1999 ). Los autores relacionaron estas anomalías con la reducción de la expresión y la actividad de la NOS en las áreas cerebrales afectadas. Por el contrario, la hipoxia intermitente gestacional inducida por la exposición controlada por computadora de ratas Sprague-Dawley preñadas al aire ambiente o al 10% de O2 alternativamente cada 90 segundos a partir de E5 hasta que el parto no dio como resultado ningún cambio en la adquisición y retención de una memoria espacial tanto al 1 como a los 4 meses de edad (Gozal et al., 2003). Sin embargo, este resultado podría atribuirse al desarrollo de tolerancia a la hipoxia en el cerebro fetal causada por episodios breves y repetidos de hipoxia materna.

Plasticidad sinaptica

La literatura existente sugiere que las funciones cerebrales deterioradas causadas por la hipoxia prenatal están relacionadas con los circuitos neurotransmisores y la plasticidad sináptica deteriorados (Herlenius y Lagercrantz, 2004 Barradas et al., 2016 McClendon et al., 2017). En ratas sometidas a hipoxia prenatal en E14 también hemos observado una reducción significativa en el número de espinas dendríticas positivas para sinaptopodinas (Zhuravin et al., 2011 Vasilev et al., 2016b) que son fundamentales para la formación de contactos sinápticos y memoria ( Martin et al., 2000 Zito et al., 2009 Segal, 2010). La disminución en el número de espinas dendríticas positivas para sinaptopodinas fue particularmente evidente en la capa molecular del neocórtex y en el área CA1 del hipocampo que se correlacionó con una memoria de trabajo deteriorada (Zhuravin et al., 2009b). Esta disminución en el número de espinas dendríticas lábiles en el área CA1 del hipocampo podría estar relacionada con los cambios en la corteza entorrinal que, en humanos, se considera el evento más temprano en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer & # x00027s (Killiany et al. ., 2002). De hecho, se han informado daños en las cortezas entorrinales medial y lateral que se correlacionan con la memoria deteriorada en ratas adultas sometidas a hipoxia prenatal en E17 (Delcour et al., 2012). La reducción del número de espinas con sinaptopodinas positivas junto con la disminución de la capacidad de aprendizaje también se observa en ratas que envejecen normalmente, lo que podría ser una de las razones del deterioro cognitivo relacionado con la edad avanzada y en la forma esporádica de la enfermedad de Alzheimer & # x00027s ( Zhuravin et al., 2011 Arnold et al., 2013).

Los mecanismos de deterioro de las interacciones neuronales causadas por la hipoxia prenatal en el cerebro de rata son más complejos y no solo involucran los cambios en el número de espinas dendríticas y contactos neuronales, sino que también resultan en la interrupción del desarrollo de varios sistemas mediadores en el período posnatal ( Nyakas et al., 1994 Gerstein et al., 2005 Tyulkova et al., 2011). Como también hemos observado, la hipoxia prenatal en E14 dio como resultado una disminución en el número de terminales colinérgicas positivas a VAChT que forman sinapsis en los cuerpos de las neuronas piramidales en las capas V-VI de la corteza parietal. Por otro lado, se encontró que los niveles de EAAT eran mucho más altos en animales hipóxicos, lo que resultó en una actividad epileptogénica espontánea y un aumento de la inflamación en respuesta a agentes farmacológicos y otros estímulos externos (Zhuravin et al., 2018) e incluso se podría inducir una descarga eléctrica débil. episodios de convulsiones en ratas de 1,5 años sometidas a hipoxia prenatal en E14 con una duración media más pronunciada que en los animales de control (Kalinina et al., 2015).

Cambios a nivel molecular

Los cambios estructurales y funcionales en el cerebro de rata después de la hipoxia prenatal se subrayan por alteraciones significativas en sus características bioquímicas, incluidas varias clases de moléculas (ácidos nucleicos, proteínas y lípidos) y vías metabólicas (Gross et al., 1981 White y Lawson, 1997 Peyronnet et al. ., 2000 Beltran-Parrazal et al., 2010 Camm et al., 2011). Por ejemplo, la hipoxia prenatal aguda en E14 afecta las actividades de las diferentes formas (citosólica, unida a membrana y soluble) de acetil- y butiril-colinesterasas (AChE y BChE) en la corteza sensoriomotora detectada en varias etapas de la ontogénesis posnatal (Lavreneva et al. al., 2003 Kochkina et al., 2015). El aumento de la actividad de BChE cerebral podría tener un efecto compensador sobre la respuesta al estrés del cerebro debido a la capacidad de la enzima para hidrolizar varios agentes tóxicos (para una revisión, ver Lockridge, 2015). Sin embargo, con el envejecimiento puede conducir a la neurodegeneración y se considera un indicador de la enfermedad de Alzheimer en humanos (Greig et al., 2002). También se observan cambios en las actividades de AChE y BChE después de la hipoxia prenatal en el plasma sanguíneo de ratas en diversas etapas del desarrollo posnatal, lo que podría afectar sus respuestas inmunes y al estrés (Kozlova et al., 2018).

La hipoxia prenatal en E14 también afectó los niveles de expresión y actividad cerebral de peptidasas como la neprilisina y las enzimas convertidoras de endotelina (Nalivaeva et al., 2004, 2012) y alteró el sistema de adenilato ciclasa (Zhuravin et al., 2002). En particular, la actividad enzimática de la adenilato ciclasa en el cuerpo estriado, que se correlaciona inversamente con la capacidad de las ratas para aprender los reflejos instrumentales, fue mucho mayor en las ratas sometidas a hipoxia prenatal y se correlacionó con sus déficits de aprendizaje.

Se sabe que la hipoxia, y la hipoxia prenatal en particular, regulan la expresión de APP cuyo gen tiene un elemento que responde a la hipoxia (Lahiri et al., 2003). Esta proteína juega un papel importante en el desarrollo del sistema nervioso (Young-Pearse et al., 2007) y el péptido A & # x003B2 producido a partir de su precursor tiene un papel causal en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer & # x00027s (Hardy y Selkoe, 2002). . El análisis del contenido de APP en ratas sometidas a hipoxia prenatal también reveló cambios significativos en los niveles de esta proteína en la corteza sensoriomotora (Nalivaeva et al., 2003). La hipoxia prenatal no solo condujo a un aumento en el contenido de la forma de APP unida a la membrana en diferentes etapas posnatales del desarrollo de la rata, sino que también redujo la producción de sus formas solubles (sAPP) que tienen propiedades neuritogénicas protectoras (para una revisión, ver Chasseigneaux y Allinquant, 2012 ). Además, los cambios más significativos después de la hipoxia prenatal en E14 se observaron en P10-P30 cuando la formación de redes neuronales de cerebro de rata es la más activa y cualquier déficit de factores neuritogénicos podría ser la base de las disfunciones cognitivas. Estos datos también testifican indirectamente que la hipoxia prenatal podría modificar la actividad de las enzimas secretasa & # x003B1, que son importantes para liberar sAPP & # x003B1 y, por tanto, prevenir la formación de A & # x003B2. El déficit de & # x003B1-secretasa después de la hipoxia prenatal también podría explicar la producción disminuida de AChE soluble ya que esta actividad también puede estar implicada en la secreción de AChE (Nalivaeva y Turner, 1999). Además, se demostró que la hipoxia materna en ratas da como resultado un aumento en la actividad de las metalopeptidasas de la matriz (MMP) y una disminución en la expresión del inhibidor tisular de las metaloproteinasas (TIMP) en el cerebro de ratas recién nacidas, que también puede ser la base de la remodelación de los circuitos neuronales. durante el desarrollo del cerebro (Tong et al., 2010).

Aunque no se ha estudiado en los modelos de hipoxia prenatal, existe evidencia de que las condiciones hipóxicas pueden alterar la expresión del complejo & # x003B3-secretasa (Liu et al., 2016) que no solo regula el desarrollo animal a través de la señalización de Notch, sino que también es una enzima importante involucrada. en la producción de patogénesis de la enfermedad de A & # x003B2 y Alzheimer & # x00027s (Hartmann et al., 2001). Los estudios en ratones transgénicos que modelan la enfermedad de Alzheimer han confirmado que la hipoxia prenatal acelera el desarrollo de la patología (Zhang et al., 2013).

Uno de los factores importantes que predispone a la formación de la forma esporádica de la enfermedad de Alzheimer es el déficit de aclaramiento de amiloide (para una revisión, véase Baranello et al., 2015). Nuestros estudios y otros han demostrado que la hipoxia prenatal conduce a un déficit significativo de la principal enzima degradadora de amiloide neprilisina en el cerebro de rata en diversas etapas del desarrollo posnatal (Nalivaeva et al., 2004, 2012 Wang et al., 2014). Junto con los déficits de otras enzimas que degradan amiloide, por ejemplo, la enzima convertidora de endotelina, la enzima convertidora de angiotensina y la enzima degradadora de la insulina, que también se ven afectadas por la hipoxia o isquemia prenatal (Nalivaeva et al., 2004), la actividad de NEP reducida puede conducir a la insuficiencia permanente del aclaramiento de amiloide a lo largo de los años y, por lo tanto, predisponen al desarrollo de la patología de la enfermedad de Alzheimer en la edad adulta (Nalivaeva et al., 2008 Wang et al., 2010).

Por otro lado, observamos un mayor nivel de expresión de TTR en el plexo coroideo de crías de rata sometidas a hipoxia prenatal (Vasilev et al., 2018). Se sugiere que la TTR desempeña un papel contribuyente en la regulación de los niveles de A & # x003B2 en el cerebro (Li y Buxbaum, 2011 Du et al., 2012). Dado que la expresión de APP en el cerebro de rata también aumenta después de la hipoxia prenatal (Nalivaeva et al., 2004), es posible que el aumento de TTR también funcione como una medida para proteger al cerebro de la acumulación potencial de niveles neurotóxicos de A & # x003B2 y compensar parcialmente cualquier reducción en la actividad de NEP. Sin embargo, la propia TTR podría sufrir un plegamiento incorrecto y agregación de proteínas que conducen a la amiloidosis TTR (Coles y Young, 2012).


La rata topo desnuda como modelo animal en la investigación biomédica: perspectivas actuales

Abstracto: La rata topo desnuda (RMN) es un roedor subterráneo que ha ganado una atención significativa por parte de la comunidad de investigación biomédica en los últimos años a medida que los mecanismos moleculares subyacentes a su biología inusual comienzan a desentrañarse. Con una mortalidad externa muy baja, las RMN tienen una vida útil inusualmente larga y no muestran signos de envejecimiento, como neurodegeneración o cáncer. Además, vivir bajo tierra en colonias grandes (de 100 a 300 animales) da como resultado niveles de dióxido de carbono comparativamente altos y bajos de oxígeno, a partir de los cuales las RMN han desarrollado una resistencia extrema tanto a la hipoxia como a la hipercapnia. En este artículo hemos resumido los últimos avances en la investigación de RMN y su impacto en la investigación biomédica, con el objetivo de proporcionar una base sólida que informará e inspirará futuras investigaciones.

Palabras clave: rata topo desnuda, longevidad, cáncer, hipoxia, nocicepción, dolor

La rata topo desnuda (RMN) (Heterocephalus glaber) es un mamífero subterráneo, que recientemente ha ganado el interés de científicos en una variedad de campos de investigación. A diferencia de la mayoría de los mamíferos, las RMN son poiquilotérmicas y eusociales, es decir, son de sangre fría y tienen una sola hembra reproductora dentro de una colonia. 1 Además de estas características, que tienen una traducibilidad biomédica limitada, las RMN también han evolucionado varias adaptaciones fisiológicas para habituarse a sus condiciones ambientales extremas, lo que ha llevado a los investigadores a estudiar este mamífero con la hipótesis de que al comprender la biología extrema de las RMN, más entenderse acerca de la fisiología normal de los mamíferos. Aunque se ha estudiado durante varias décadas, han sido los avances recientes en la tecnología de secuenciación los que han ayudado a impulsar el aumento actual de la investigación dedicada a comprender más sobre los mecanismos moleculares que subyacen a la biología de la RMN, convirtiéndola así en un modelo importante en la investigación biomédica.

En este artículo, describiremos en primer lugar las características fisiológicas inusuales de las RMN en comparación con otros mamíferos, antes de centrarnos en los hallazgos recientes que demuestran el impacto significativo que esta especie modelo relativamente nueva está teniendo en la investigación biomédica en áreas como la longevidad, el cáncer y el cerebro hipóxico. lesión y nocicepción. Finalmente, discutiremos las limitaciones de las RMN como modelo de laboratorio en estudios biomédicos, además de resaltar algunas perspectivas futuras para comprender mejor la extraordinaria biología de las RMN.

Eusocialidad de RMN y poiquilotermia

Las RMN pertenecen a la familia de ratas topo africanas Bathyergidae y se encuentran en regiones áridas del este de África, principalmente en Somalia, Kenia y Etiopía. Los batirguidos son endémicos del África subsahariana y viven en una variedad de hábitats que difieren en cuanto a su humedad relativa, tipos de suelo y diversidad de vegetación. 2 Según un análisis filogenético reciente de base molecular, los batirgidos se pueden dividir en seis géneros principales: Bathyergus, Georychus, Heliophobius, Fukomys, Cryptomys y Heterocefalia. 3 Las especies de estos géneros se pueden dividir en especies solitarias (p. Ej., La rata topo del Cabo, Georychus capensis y la rata topo plateada, Heliophobius argenteocinereus), especies sociales (p. ej., la rata topo Natal, Cryptomys hottentotus natalensis, y la rata topo Mahali, Cryptomys hottentotus mahali), y especies eusociales: (por ejemplo, la RMN, H. glabery la rata topo de Damaraland [DMR], Fukomys damarensis). 2,4

Al igual que los insectos sociales, como las abejas o las termitas, los RMN son eusociales y viven en colonias de hasta 300 animales. 1,4,5 La eusocialidad estricta, definida por la superposición de generaciones dentro de una colonia, el cuidado cooperativo de la descendencia y la división del trabajo entre grupos de animales reproductivos y no reproductivos, es extremadamente rara entre los mamíferos y solo los RMN y los DMR cumplen todas estas características. 1 Dentro de cada colonia, una sola hembra reproductora da a luz crías y permanece activa reproductivamente hasta la vejez. 6,7 Morfológicamente, la hembra reproductora suele ser más grande que las otras ratas topo de la colonia, 8 y suprime activamente la capacidad reproductiva de los miembros de la colonia, tanto machos como hembras, 9 a excepción de uno a tres machos reproductores. Es importante destacar que, aunque se mantienen en una etapa prepúber mientras están sujetos a la supresión de la reproducción por parte de la hembra reproductora, 10 individuos no reproductores pueden aparearse y reproducirse de manera efectiva cuando surge la oportunidad, por ejemplo, después de la muerte de la hembra reproductora, o cuando se separan como una pareja reproductora en cautiverio. 7

Como se discutirá en las siguientes secciones, este estilo de vida altamente social tiene un impacto importante en la biología de las RMN, ya que se cree que la eusocialidad favorece la aparición de la longevidad, pero también puede empeorar las condiciones hipóxicas / hipercápnicas encontradas por las RMN dentro de las madrigueras.

La red subterránea de cámaras y túneles donde viven los RMN puede extenderse hasta tres kilómetros, dependiendo de la disponibilidad de alimentos y el número de individuos que componen la colonia. 11 Como muchos mamíferos subterráneos, las RMN se alimentan principalmente de raíces, tubérculos y bulbos de varias especies de plantas geófitas. 11 Este hábitat subterráneo, además de ofrecer una buena protección contra la depredación, también proporciona condiciones climáticas estables, lo que permite mantener la temperatura ambiente y los niveles de humedad en las madrigueras, la temperatura varía de 28 ° C a 32 ° C, dependiendo de la profundidad de la madriguera con poca cambio estacional, mientras que la humedad es uniformemente alta (hasta 90 & # 37). 11,12 Esta alta temperatura ambiente constante es un factor crítico para las RMN, ya que tienen una capacidad termorreguladora deficiente. Las RMN exhiben una temperatura corporal sorprendentemente baja (Tb) (aproximadamente 32 & # 176C), 12 incluso en comparación con otros mamíferos fosoriales (por ejemplo, la rata topo ciega menor, Spalax Leucodon: 37 & # 176C la rata topo plateada, H. argentiocinereus: 35 & # 176C y la tuza de bolsillo del sureste, Geomys pinetis: 36.1 & # 176C), 12 que también exhiben menor Tb que otros mamíferos, debido a mayores tasas de pérdida de calor y mayores riesgos de sobrecalentamiento y pérdida de agua durante las actividades de excavación en las temperaturas relativamente más altas de las madrigueras que en la superficie. 12,13 Cuando se exponen a temperaturas fuera de su zona termoneutral (31 & # 176C a 34 & # 176C), las RMN no mantienen su Tb y, por lo tanto, la Tb sigue la temperatura ambiente 12,14 (un hecho que cualquiera que reciba un envío de RMN puede atestiguar a & # 8211 una caja de animales que apenas se mueven se transforma después de 30 minutos en una incubadora a 32 & # 176C, en una caja de animales altamente enérgicos). Por tanto, las RMN se definen como poiquilotermos14 y, de hecho, se podría predecir este fenotipo si se consideran algunas de sus características morfológicas, como la piel gruesa, sin pelo y poca grasa subcutánea. 15 Sin embargo, poseen tejido adiposo pardo que es una propiedad similar de las especies homeotérmicas, 16 y utilizan su entorno social para regular su Tb, especialmente a través de agrupaciones. 17

Hasta donde sabemos, las RMN son el único mamífero poiquilotérmico. Esta escasa capacidad termorreguladora, posiblemente debido a sus bajos niveles de hormona tiroidea 18, puede tener implicaciones significativas para otros aspectos de la fisiología de la RMN, como la longevidad o la tolerancia a la hipoxia.

Las adaptaciones fisiológicas a sus condiciones de vida extremas, así como sus rasgos mamíferos altamente inusuales, como la eusocialidad y la poiquilotermia, establecen a las RMN como un modelo animal único para los estudios biomédicos.

Información sobre la longevidad y el envejecimiento saludable

En todas las especies, la vida útil máxima (MLSP) se correlaciona positivamente con la masa corporal, de modo que a medida que aumenta la masa corporal, disminuye la mortalidad extrínseca (p. Ej., Depredación) y las especies pueden invertir más en mantener la fecundidad y la supervivencia a largo plazo. 19 La RMN parece ser una de las pocas excepciones a esta regla: similar en masa a la del ratón de laboratorio, C57 / BL6, Mus musculus (RMN de adulto: 35 & # 821175 gy ratón C57 / BL6 adulto: 25 & # 821135 g), las RMN tienen una MSLP de 32 años en comparación con los 4 años de los ratones. 20 Se ha sugerido que el estilo de vida fossorial de los RMN y otros roedores longevos contribuye al aumento de la esperanza de vida, ya que también reduce considerablemente la mortalidad extrínseca. Un análisis reciente de los datos de edad y masa corporal de los vertebrados, teniendo en cuenta el hábitat y la ecología, mostró una clara correlación entre los estilos de vida fosoriales o volátiles y una vida más larga. 19 Sin embargo, se ha argumentado que un factor más importante de la longevidad es la eusocialidad. Utilizando datos que incluían especies vagamente eusociales (como el lobo, el chacal y el coyote), así como la RMN y la DMR, se llegó a la conclusión de que, si bien la masa corporal representa aproximadamente el 30 & # 37 de la variación en MLSP, la socialidad afectó 3.3 & # 37 , mientras que el hábitat solo explicó 0.01 & # 37 del efecto. 21

Además de una larga vida, las RMN también cumplen con todos los criterios asociados con una senescencia insignificante: la reina se reproduce durante toda la vida con una fecundidad completamente mantenida y no hay cambios relacionados con la edad en las funciones fisiológicas o cambios graduales en la tasa de mortalidad, como se suele observar en la mayoría de las otras especies que presentan un deterioro gradual de por vida. 22 Las RMN tampoco muestran cambios relacionados con la edad en la tasa metabólica basal, la grasa corporal, la densidad mineral ósea y solo cambios muy pequeños en la función cardiovascular y gastrointestinal. Sin embargo, las RMN 23,24 muestran una rápida disminución de las funciones cuando alcanzan MLSP y envejecen muy rápidamente justo antes de la muerte. 22,25

Las investigaciones sobre las adaptaciones moleculares y los cambios metabólicos de las RMN han descubierto algunas pistas sobre por qué este pequeño roedor tiene una vida larga y saludable. Contrariamente a la noción de que el daño oxidativo es perjudicial para la salud, las RMN exhiben niveles elevados de daño oxidativo en el ADN desde una edad temprana, pero parecen capaces de lidiar con este daño de manera más eficiente que otros organismos. 25 Se ha sugerido que el genoma de RMN tiene una baja tasa de mutación de fondo y una baja diversidad de nucleótidos, lo que indicaría un control más eficiente del daño del ADN, pero no está claro si esta observación no es solo una consecuencia del pequeño acervo genético y la endogamia extrema. , ya que también se puede observar en el DMR eusocial. 26,27 Curiosamente, en los DMR, se ha observado que el daño oxidativo es menor en las hembras reproductoras de vida más larga que en otros miembros de la colonia, 28 lo que sugiere que el estado reproductivo es probablemente de importancia. De hecho, la evidencia indica que las hembras reproductoras en las colonias DMR viven más que las hembras no reproductoras, 29 y sería interesante determinar si lo mismo ocurre con las RMN.

En comparación con los ratones, las proteínas de RMN tienen niveles más altos de residuos de cisteína, que se ha sugerido que actúan como un amortiguador del daño oxidativo. Si bien los organismos que envejecen acumulan proteínas que exhiben tanto cisteína oxidada irreversiblemente como poliubiquitinación, las 30 RMN no muestran cambios relacionados con la edad en sus niveles bajos generales de ninguno de los dos, lo que indica que sus proteínas se mantienen en un estado saludable durante toda su vida. 25 Además, el genoma de RMN muestra una expansión de las familias de proteínas de la proteína de choque térmico HSP70 y HSP90, que podrían desempeñar un papel en la prevención del plegamiento incorrecto de las proteínas. 31 Curiosamente, el despliegue de proteínas en respuesta al tratamiento con urea fue mucho más pronunciado en el ratón que en la RMN, y mientras que la cantidad de proteína desplegada aumentó con la edad en los ratones, no lo hizo en las RMN. Además, se ha demostrado que las ligasas de ubiquitina del dominio RING están enriquecidas en pseudogenes en el genoma de RMN, lo que sugiere que hay niveles más bajos de ubiquitinación. Las células hepáticas de 32 RMN también tienen una mayor actividad proteosómica citosólica que los ratones, lo que sugiere una mayor degradación y recambio de proteínas. 33,34 Además, las células hepáticas de RMN muestran un aumento de la autofagia, que anteriormente se ha asociado con una mayor esperanza de vida en las aves, y podría contribuir a un metabolismo celular más saludable. 35 Un factor que contribuye al metabolismo saludable de las proteínas podría ser el cambio observado en el procesamiento de los ribosomas, donde el ARNr de NMR 28S se escinde en dos moléculas. 36 Además de esta ruptura, las células de RMN tienen una mayor fidelidad de traducción, lo que concuerda con la observación anterior de que hay menos acumulación de proteínas ubiquitinadas o agregados de proteínas mal plegadas relacionadas con la edad. 36 Se ha especulado que este cambio en el procesamiento del ARNr 28S estaba presente en el ancestro común del clado hystricognath (al que pertenece Bathyergidae), ya que también está presente en el tuco tuco sudamericano (Ctenomys brasiliensis) y Degu (Octodon degus), pero no en el conejillo de indias sudamericano o en la DMR africana, 27 lo que sugiere que estuvo presente antes de que ocurriera una dispersión geográfica a pesar de que se ha perdido por especies en ambos continentes.

Las RMN no muestran signos de neurodegeneración, pero expresan niveles más altos de amiloide - & # 946 y una versión fuertemente fosforilada de la proteína tau, las cuales están asociadas con la enfermedad de Alzheimer & # 8217s, en comparación con un modelo de ratón transgénico de la enfermedad de Alzheimer & # 8217s. . 37,38 Sin embargo, no se han observado agregaciones de estas proteínas o formación de placas, y se sugirió que tau alto en amiloide y fosforilado podría funcionar como reguladores neurales en un ambiente de alto estrés oxidativo. 38 El mantenimiento de la integridad neuronal también se ha atribuido a la neuregulina 1 y su receptor ErbB4, ambos elevados en roedores de larga vida, siendo las RMN las que presentan los niveles más altos observados. 39 La neurregulina 1 también se ha indicado como cardioprotectora, 40 y debe tenerse en cuenta que las RMN no presentan un envejecimiento cardiovascular significativo. 24 Otro factor de transcripción implicado en la salud cardiovascular y la longevidad es el factor relacionado con el factor eritroide 2 nuclear (NRF2). 41,42 NRF2 regula la transcripción de antioxidantes, acompañantes y otras moléculas citoprotectoras. 43 Dos reguladores de NRF2, Keap1 y & # 946TrCP, que apuntan a NRF2 para su degradación, 44,45 están correlacionados negativamente con MLSP y los altos niveles de actividad de NRF2 en especies subterráneas pueden haber resultado de la evolución convergente. 24,46

Los modelos de ratón de longevidad están asociados con la restricción calórica y la disminución de la señalización del factor de crecimiento similar a la insulina. 47,48 Estos animales suelen ser más pequeños, lo que sugiere que dentro de una especie, una masa corporal más pequeña se correlaciona con una esperanza de vida más larga. 49 Teniendo en cuenta los niveles del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1R) en tejidos de 16 especies de roedores con diferentes tamaños corporales y MLSP, se demostró que los niveles de IGF1R en el cerebro, pero no en otros tejidos, están fuertemente correlacionados negativamente con MLSP. . 50 Hystricognaths, incluidos los conejillos de indias, los puercoespines con cresta, DMR y NMR han desarrollado un metabolismo alternativo de la glucosa que no depende de la insulina y del receptor de insulina, sino que utiliza IGF2R y su proteína de unión, que se asemeja mucho a un modo de manipulación de la glucosa habitualmente observado en el feto, 51 lo cual está de acuerdo con la observación de la señalización de IGF1R disminuida en modelos de roedores restringidos en calorías. 47

Mecanismos moleculares de la resistencia al cáncer.

Según Cancer Research UK, 52 hubo más de 330.000 nuevos casos de cáncer en 2011 y más de 160.000 muertes relacionadas con el cáncer en 2012 en el Reino Unido (& # 1260.5 & # 37 y & # 1260.2 & # 37 de la población del Reino Unido, respectivamente) . Estas estadísticas indican la importancia de aumentar nuestra comprensión de la patogénesis del cáncer para identificar nuevos objetivos terapéuticos. La RMN, junto con otras especies resistentes al cáncer, ofrece una visión única de la patogénesis del cáncer, como especie resistente al cáncer, ya que presumiblemente tiene una plétora de mecanismos diferentes que la investigación biomédica podría aprovechar para el tratamiento del cáncer en pacientes.

RMN y otros roedores de larga vida como DMR y la rata topo ciega (BMR) (Spalax galili), parecen no desarrollar cáncer a lo largo de su vida y, además, el cáncer no puede inducirse artificialmente. 53 & # 821155 Además, tras la transformación oncogénica con el antígeno T grande (LT) de SV40 y Ras G12V, que comúnmente conduce a la formación de tumores en ratones y células de rata, las células de RMN experimentan una crisis cuando se trasplantan a ratones inmunodeficientes (la crisis es un estado terminal que resulta en necrosis debido al daño del ADN y disfunción cromosómica). 56,57 Por tanto, se ha propuesto que la crisis podría actuar como un mecanismo supresor de tumores en las células de RMN. 57

Un mecanismo común de prevención del cáncer en organismos de larga vida, como los humanos, es la senescencia replicativa, la supresión de la actividad de la telomerasa en las células somáticas durante la vida adulta. 58 En las células replicativas, la telomerasa previene el acortamiento de los cromosomas y regiones teloméricas # 8217, y en organismos con senescencia replicativa esta actividad está restringida a las células madre adultas.Sin embargo, en los roedores, la actividad de la telomerasa parece coevolucionar con la masa corporal en lugar de con la esperanza de vida, y los pequeños roedores de larga vida como los RMN y la ardilla gris del este, Sciurus carolinensis, retienen la actividad de la telomerasa en las células somáticas, lo que sugiere que deben existir otros mecanismos anticancerígenos. 59 Se ha observado que en la mayoría de los roedores longevos (p. Ej., RMN, rata almizclera y ardilla gris oriental), la tasa de proliferación de fibroblastos in vitro se correlaciona negativamente con la longevidad, y los fibroblastos de estos animales exhiben tasas de proliferación lentas, en comparación con los de vida corta. pequeños roedores como ratones. 60,61

La clave para la resistencia al cáncer por RMN podría ser un fenómeno denominado inhibición por contacto temprano (ECI), que involucra las vías del retinoblastoma (Rb) y p53 y p16 (Figura 1). 54 La vía Rb contiene reguladores del control del ciclo celular, específicamente la progresión de G1, y p53 está involucrado en la apoptosis y las mutaciones de detención del ciclo celular en ambos oncogenes se pueden encontrar en la mayoría de los cánceres. 62 Las líneas celulares de mamíferos que crecen en cultivo dejan de proliferar cuando forman una monocapa a través de un mecanismo llamado inhibición por contacto, que utiliza el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina p27 para detener el ciclo celular en la fase G1. Los fibroblastos de RMN 63 detienen la proliferación a una densidad celular que es tres veces menor que la de los fibroblastos de ratón, tan pronto como se establecen los contactos célula-célula. 54 Esta ECI está mediada por la detención del ciclo celular a través de la vía Rb y p16, 64 y una respuesta apoptótica utilizando la vía p53. 65 La inhibición de ambos factores usando LT anula la ECI en las células de RMN, pero cuando se pierde la ECI, las células de RMN dependen de la regulación ascendente de p27 para la inhibición del contacto si alguno de los factores está bloqueado, las células comienzan a crecer más densamente, pero finalmente experimentan apoptosis. 54 Suponiendo que la ECI es un mecanismo importante para la resistencia al cáncer en las RMN, entonces determinar cómo se activa podría ser un paso importante en la identificación de un mecanismo potencial para la inhibición del crecimiento tumoral en humanos. Recientemente se ha sugerido que la ECI es iniciada por el ácido hialurónico (HA), un disacárido no ramificado ácido glucurónico /norte-polímero de acetilglucosamina de la matriz extracelular. 66 Los fibroblastos NMR aislados producen un HA de alta masa molecular (HMM-HA) (NMR: 6 a 12 MDa, en comparación con el HA de ratón: 0,5 a 3 MDa), y una enzima responsable de la síntesis de HA, HA sintasa HAS2, se sobreexpresa en adultos Fibroblastos cutáneos por RMN en comparación con sus niveles en fibroblastos humanos y de ratón. 67 Además, NMR HAS2 tiene dos cambios de aminoácidos que podrían explicar su alta actividad y la enzima que descompone el HA, la hialuronidasa, muestra una actividad más baja. 67 Se ha sugerido que HMM-HA actúa a través de su receptor, CD44, para activar la expresión elevada de p16 que coincide con ECI. Curiosamente, los genes que codifican CD44 y HMMR (otro receptor HA), muestran signos de selección positiva en RMN, 68 y las células de RMN tratadas con bloqueadores de CD44, o cultivadas con hialuronidasa, muestran una ausencia de ECI y niveles reducidos de p16, mientras que las células embrionarias humanas las células de riñón (HEK) que sobreexpresan NMR HAS2 comenzaron a secretar HMM-HA. 67 Sin embargo, no se ha probado si estas células HEK tienen niveles elevados de p16 o muestran propiedades ECI. También se ha demostrado que la BMR secreta HMM-HA, aunque sus células no presentan ECI, 69 y no se sabe si tienen niveles elevados de p16 o p27. Los DMR comparten uno de los dos cambios de aminoácidos encontrados en NMR HAS2, y también secretan HMM-HA, pero queda por investigar si muestran ECI. 27 Se ha sugerido que HAS2 está siendo sometido a una selección purificadora en otros mamíferos, pero queda por investigar si esto se puede relacionar o no con la resistencia al cáncer. 70 BMR, sin embargo, tienen una mutación en el dominio de unión al ADN del p53 gen, que conduce a una disminución de la actividad de p53 y la vía proapoptótica aguas abajo, 71 y que podría contribuir a la muerte celular necrótica observada. Las RMN no muestran cambios en la expresión de p53, sin embargo, muestran una selección positiva en el locus de p53 y motivos de prolina adicionales en un dominio rico en prolina, que comparten con los humanos y que podría ser un mecanismo estabilizador co-evolucionado con una vida útil prolongada. y respuesta mejorada al daño del ADN. 68 Más recientemente, se ha encontrado que las RMN expresan un producto adicional de los inhibidores del locus de quinasa 4 dependiente de ciclina (INK4) (Figura 1). 72 Además de p15, p16 y el marco de lectura alternativo, el empalme alternativo del exón 1 de p15 y los exones 2 y 3 de p16 crea pALT (llamado así por empalme alternativo), que está presente en células y tejidos de RMN, pero no se encuentra en células de ratón o humanas. Curiosamente, su expresión está fuertemente inducida durante ECI y factores estresantes, como la radiación ultravioleta, y el locus INK4a / b fue fuertemente regulado al alza por el hacinamiento celular y la acumulación de HMM-HA, 72 sugiriendo que juega un papel en la mecanismo de defensa celular de las RMN. Cuando se expresa en células humanas, pALT logró una inducción del ciclo celular más fuerte que p15 o p16 solos. 72 Consulte la Figura 1 para obtener un resumen de los mecanismos de resistencia al cáncer propuestos en la RMN.

Figura 1 Inhibición de contacto temprano (ECI) en la RMN.
Notas: (A) La transcripción del locus INKa / b de RMN da lugar a una nueva variante de empalme, pALT, que consta del primer exón de p15 y el segundo y tercer exón de p16. (B) Con el aumento de la densidad celular, los niveles de expresión de pALT y p16 aumentan, mientras que HMM-HA se secreta de las células, juntos estos eventos participan en ECI. En otros organismos, es probable que la inhibición por contacto se señale a través de un aumento en la expresión de p27 y se produzca a una mayor densidad celular. Adaptado de Seluanov A, Hine C, Azpurua J, et al. La hipersensibilidad a la inhibición por contacto proporciona una pista de la resistencia al cáncer de la rata topo desnuda. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009106 (46): 19352 & # 821119357 54 y Tian X, Azpurua J, Ke Z, et al. El locus INK4 del roedor resistente a tumores, la rata topo desnuda, expresa una isoforma híbrida p15 / p16 funcional. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015112(4):1053�. 72
Abreviatura: RMN, rata topo desnuda.

Tolerancia a la hipoxia como adaptación a un hábitat subterráneo

La hipoxia, un nivel bajo de oxígeno, está involucrado en numerosas condiciones patológicas, incluida la isquemia cerebral (p. Ej., Accidente cerebrovascular), defectos cardíacos, cáncer y trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer. 73 & # 821175 Una característica de la isquemia es que produce muerte celular porque las células utilizan principalmente oxígeno durante el metabolismo aeróbico para producir trifosfato de adenosina (ATP) y, por lo tanto, la privación de oxígeno priva a las células de la capacidad de producir suficiente ATP. El sistema nervioso central es particularmente sensible a las agresiones hipóxicas debido a sus altos requerimientos energéticos en comparación con sus bajas reservas de energía. La mayor parte del ATP utilizado por las neuronas se dedica al mantenimiento de gradientes iónicos y potenciales de membrana durante la transmisión sináptica. 76,77 La rápida reducción de los niveles de ATP celular durante las agresiones hipóxicas / isquémicas da como resultado la interrupción de la homeostasis de iones y neurotransmisores, 78,79 aumento de los niveles de calcio intracelular, 80 y conduce a daño neuronal irreversible y muerte celular. 81 Además, la acumulación de subproductos tóxicos creados durante el metabolismo anaeróbico, como el ácido láctico y los protones, induce acidosis tisular que puede empeorar la neurotoxicidad mediante la activación de canales iónicos sensibles al ácido (ASIC). 82

El uso de modelos animales sensibles a la hipoxia, como ratones y ratas de laboratorio, ha avanzado en nuestra comprensión de algunos de los mecanismos que median el daño neuronal inducido por hipoxia y, por lo tanto, ha identificado ciertas dianas terapéuticas moleculares. Sin embargo, es igualmente sensato estudiar cómo los organismos tolerantes a la hipoxia se enfrentan a niveles bajos de oxígeno, ya que estos organismos han desarrollado estrategias fisiológicas, celulares y / o moleculares exitosas para sobrevivir a las agresiones hipóxicas, y es posible que la comprensión mecanicista de estas estrategias podría identificar nuevos objetivos para la prevención y / o el tratamiento de lesiones relacionadas con la hipoxia.

Numerosos vertebrados experimentan períodos de hipoxia como parte de su actividad normal, 83,84 como mamíferos buceadores e hibernantes (p. Ej., Focas encapuchadas que se sumergen profundamente, Cystophora cristatay ardillas terrestres árticas, Spermophilus parryii), reptiles (p. ej., la tortuga pintada occidental, Chrysemys picta), peces (p. ej., la carpa cruciana, Carassius carassius) y anfibios (p. ej., la rana común, Rana temporaria). Además, las especies subterráneas también han recibido atención por su extrema resistencia a la hipoxia, 84 & # 821186 incluidas las RMN, que probablemente encuentran niveles de oxígeno tan bajos como 6 & # 37, 12,87 debido a una combinación de su hábitat subterráneo, mal ventilado y de gran tamaño. tamaño de la colonia.

La capacidad de lidiar con niveles bajos sostenidos de oxígeno se ve favorecida por la hemoglobina de RMN, que tiene una mayor afinidad por el oxígeno que los ratones, 88 asegurando así el suministro de oxígeno en condiciones de bajo nivel de oxígeno. Además, la tolerancia a la hipoxia por RMN también puede explicarse por su tasa metabólica basal sorprendentemente baja (entre 0,27 y 1 ml de O2/ g / h dentro de su rango termoneutral), 12,14,23,85,89 en comparación con el ratón (& # 621,2 mL O2/ g / h), 90,91 habilitado por su baja Tb. Durante la hipoxia 3 & # 37, la tasa metabólica de RMN se reduce aún más. 85 La supresión metabólica es una adaptación fisiológica común de las especies tolerantes a la hipoxia, 92 para reducir el consumo de ATP, de modo que la oferta coincida con la demanda cuando las reservas de ATP disponible se reducen durante los períodos hipóxicos. 93 Además, desde hace varios años se conoce la existencia de interacciones estrechas entre la tuberculosis y la hipoxia. 94 Por ejemplo, se cree que la hipotermia es neuroprotectora en las agresiones hipóxicas, sobre todo al reducir las tasas metabólicas del cerebro, 95 aunque todavía se debaten los beneficios clínicos de la hipotermia terapéutica. 96 Por lo tanto, la peculiar termorregulación poiquilotérmica de las RMN las establece como un modelo mamífero único para estudiar la supresión metabólica en la hipoxia, 97 y el papel de la termorregulación en el desarrollo de condiciones patológicas mediadas por hipoxia.

Además de las adaptaciones fisiológicas a nivel del organismo, las RMN han desarrollado tolerancia a la hipoxia a nivel neuronal. En el hipocampo de los ratones sensibles a la hipoxia, el agotamiento de oxígeno indujo una rápida disminución de la transmisión sináptica, mientras que la anoxia conduce a la muerte neuronal en diez minutos. 98 Por el contrario, los cortes de hipocampo de RMN mantuvieron la actividad sináptica durante la hipoxia y, más drásticamente, durante los primeros 30 a 40 minutos de la anoxia. 98 Además, un número significativo de cortes de RMN (aproximadamente 75 & # 37), recuperaron la actividad sináptica funcional al regresar a la normoxia, mientras que no se observó recuperación en los cortes de ratón. 98 Además, se produce menos muerte celular en cortes organotípicos de hipocampo de RMN en comparación con cortes de ratas después de la privación de oxígeno y glucosa. 99 Estos hallazgos apoyan fuertemente el hecho de que las neuronas de RMN son capaces de enfrentar graves agresiones hipóxicas con neurotoxicidad atenuada en comparación con el ratón. De hecho, los cortes de hipocampo de RMN perfundidos con soluciones hipóxicas acumularon menos calcio que los cortes de ratón, 100 lo que sugiere un mecanismo adaptativo para disminuir la señalización del calcio intracelular y evitar la neurotoxicidad resultante.

La modulación de los receptores NMDA neuronales (NMDAR) es un factor importante de excitotoxicidad, con el fin de reducir la neurotoxicidad mediada por calcio, que es común en animales tolerantes a la hipoxia. 101 & # 8211105 En ratones neonatales tolerantes a la hipoxia, la expresión diferencial de las subunidades GluN2 NMDAR se asocia con la sensibilidad a la hipoxia. 106 La expresión de la subunidad GluN2D es transitoria durante el desarrollo y se cree que confiere tolerancia a la hipoxia a los recién nacidos, ya que acorta el tiempo de apertura de los canales y disminuye la entrada de calcio neuronal. 106 Por el contrario, las RMN mantienen altos niveles de la subunidad GluN2D durante la edad adulta, lo que implica que conservan la capacidad de reducir la acumulación de calcio mediada por hipoxia a lo largo de su vida. 107 También se encuentra una regulación ascendente similar de las subunidades GluN2D en la TMB, 103 lo que sugiere una convergencia evolutiva de estos mecanismos moleculares de tolerancia a la hipoxia. Por lo tanto, las RMN son uno de los pocos mamíferos que se sabe que modulan su actividad glutamatérgica para hacer frente con éxito a los desafíos hipóxicos, 84,103 aunque los mecanismos moleculares de dicha regulación no se comprenden completamente. Investigaciones adicionales que utilicen RMN tolerantes a la hipoxia mejorarán nuestro conocimiento de los mecanismos moleculares que reducen la neurotoxicidad mediada por glutamato y mediada por calcio en las agresiones hipóxicas, y pueden abrir nuevas vías para estrategias terapéuticas.

Los nociceptores son neuronas sensoriales que pueden ser activadas por estímulos nocivos, comúnmente percibidos como dolor, como calor, frío, fuerza mecánica o sustancias químicas. 108 & # 8211110 La capacidad de un organismo para detectar estímulos nocivos es fundamental para su supervivencia, un punto validado por la similitud de los nociceptores a los organismos dentro del reino animal, 109,111 & # 8211114 pero el dolor crónico, que a menudo no tiene ningún beneficio de supervivencia, está muy extendido con 19 & # 37 de la población humana adulta se espera que experimente dolor crónico en algún momento de su vida, y la mayoría de estos pacientes describen su medicación para el dolor como inadecuada. 115 Estudios recientes que utilizan la RMN como modelo novedoso en la investigación de la nocicepción, han ayudado a identificar algunos de los mecanismos moleculares que impulsan el dolor, lo que refuerza así la validez del uso de esta especie en investigaciones con enfoque biomédico, como se comentará a continuación.

En los mamíferos, la mayoría de los nociceptores son fibras C amielínicas, pero también hay fibras A & # 948 finamente mielinizadas. 109,110,116 fibras C pueden clasificarse ampliamente en poblaciones no peptidérgicas y peptidérgicas, la última de las cuales expresa la sustancia neurotransmisora ​​P (SP) y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina. 117 Las RMN son peculiares porque sus nervios cutáneos muestran una escasez relativa de fibras C, 118 pero más curiosamente aún, las fibras C de RMN cutáneas parecen carecer por completo del péptido relacionado con el gen de la calcitonina y la SP. 119 La investigación de conductas nocifensivas ha encontrado que las RMN responden con conductas de evitación a estímulos térmicos y mecánicos nocivos similares a los ratones. 120.121 RMN desarrollan hiperalgesia mecánica, pero no térmica, tras la inyección de adyuvante completo de Freund & # 8217s, y no muestran hiperalgesia térmica inducida por el factor de crecimiento nervioso. Las 121 RMN también son conductualmente insensibles a la capsaicina, los vapores de amoníaco y la picazón inducida por histamina, todos los cuales se sabe que activan las fibras C peptidérgicas en otros mamíferos. 122,123 Curiosamente, las neuronas aisladas del ganglio de la raíz dorsal (DRG) responden tanto a la capsaicina como a la histamina, lo que sugiere que la falta de comportamiento no se debe a la insensibilidad de las neuronas sensoriales y que la capsaicina activa las neuronas sensoriales en la preparación del nervio cutáneo in vitro. 121,123 Sin embargo, la infusión intratecal de SP, antes de la administración de capsaicina o histamina, rescata las conductas nocifensivas y de rascado, respectivamente. 121,124 Estos resultados sugieren que los receptores de neuroquinina-1 SP están presentes y son funcionales en los circuitos de la médula espinal de RMN y, como en los ratones, los receptores de neuroquinina-1 se expresan en el asta dorsal superficial de la médula espinal de RMN (Figura 2). 121

Figura 2 Circuito de dolor en la RMN.
Notas: (A) El ratón y la RMN tienen fibras C sensibles a la capsaicina e insensibles a la capsaicina. La inyección subcutánea de capsaicina, la sustancia que hace que los papeles de chile tenga un sabor picante, en la piel de la pata induce conductas de dolor (lamido) en ratones (panel superior), pero no RMN (panel central); sin embargo, administración intratecal de SP antes de la inyección de capsaicina rescata la sensibilidad conductual a la capsaicina e induce dolor (panel inferior). (B) El dominio IV del NMR NaV1.7 contiene un motivo de aminoácidos que confiere insensibilidad a los ácidos (EKE), motivo que comparten otros animales fosoriales y los que viven en grandes cantidades en cuevas, pero que carecen de otras especies. Adaptado de Park TJ, Lu Y, J & # 252ttner R, et al. Insensibilidad selectiva al dolor inflamatorio en la rata topo africana desnuda (Heterocephalus glaber). PLoS Biol. 20086 (1): e13. 121 Smith ES, Omerba & # 353i & # 263 D, Lechner SG, Anirudhan G, Lapatsina L, Lewin GR. La base molecular de la insensibilidad ácida en la rata topo desnuda africana. Ciencias. 2011334 (6062): 1557 & # 82111560. 126 Fang X, Seim I, Huang Z, et al. Adaptaciones a un ambiente subterráneo y longevidad reveladas por el análisis de genomas de rata topo. Representante celular. 20148(5):1354�. 27
Abreviaturas: DMR, NaV de rata topo Damaraland, RMN de sodio dependiente de voltaje, SP de rata topo desnuda, sustancia P.

Las RMN también son insensibles al dolor inducido por el ácido y los vapores ácidos. 121,125 Usando la preparación de piel-nervio in vitro, el ácido no pudo excitar las neuronas sensoriales de RMN, 121 sugiriendo así que la falta de respuesta nocifensiva al ácido es que las neuronas de RMN son insensibles al ácido. Investigaciones posteriores encontraron que las neuronas NMR DRG aisladas responden al ácido y que los sensores de protones NMR, como ASIC1a, ASIC1b y el potencial receptor transitorio vanilloide 1, tienen una sensibilidad protónica similar a la de los homólogos de ratón. 126 Entonces, ¿cómo es que las neuronas de RMN no disparan potenciales de acción en respuesta al ácido? Identificamos que las corrientes de sodio dependientes de voltaje (NaV) fueron inhibidas más fuertemente por el ácido en las neuronas NMR DRG que en las neuronas DRG de ratón. La clonación posterior y el análisis funcional demostraron que NMR NaV1.7 tiene una variación de aminoácidos que da como resultado aminoácidos cargados más negativamente que hacen que el canal sea más sensible al bloqueo de protones: el ácido 126 actúa como un anestésico, en lugar de un activador, de las neuronas sensoriales de NMR. Curiosamente, el motivo NaV1.7 de resistencia a los ácidos se comparte entre la RMN y otras especies subterráneas o que habitan en cuevas, 126,127 lo que sugiere que se trata de una adaptación a un entorno con alto contenido de dióxido de carbono (Figura 2). En la sangre, el dióxido de carbono se disocia en bicarbonato y protones, y un exceso de dióxido de carbono puede conducir a la acidificación de los tejidos, 128 resultando, además de otros efectos sobre el metabolismo, en dolor ácido.

Las RMN también exhiben cambios extremos en el sistema opioide en comparación con otros mamíferos. En ratas, los opioides como la morfina o la codeína inducen una fuerte respuesta antinociceptiva, lo que reduce, por ejemplo, la latencia de la respuesta durante una prueba de placa calefactora. 129 En las RMN, los opioides conducen a un comportamiento hiperactivo y agresivo, como que los animales se maten entre sí. 120 Investigaciones posteriores revelaron que los agonistas opioides mu y delta causan hiperalgesia reversible de naloxona (un antagonista opioide) en las RMN en la prueba de la placa caliente, mientras que solo un agonista opioide kappa específico causó analgesia, 130 sugiriendo que algunos aspectos de la nocicepción están señalados por una nocicepción -sistema nociceptivo opioide.Sin embargo, en la prueba de formalina, la morfina y los agonistas sintéticos de los receptores opioides mu, delta y kappa fueron antinociceptivos, 131,132 indicando que para algunos aspectos de la nocicepción periférica, los sistemas opioides juegan un papel en la RMN.

Limitaciones y perspectivas futuras

Las RMN constituyen un recurso increíble para la investigación biomédica con potencial traducibilidad para el cuidado de la salud debido a lo que estos mamíferos han evolucionado para hacer frente a su hábitat extremo (p. Ej., Hipoxia / hipercapnia) y al mostrar numerosas adaptaciones a factores de estrés biológicos (p. Ej., Longevidad y cáncer). resistencia). Aunque algunos de estos fenotipos se comparten con otras especies de vertebrados (p. Ej., Tolerancia a la hipoxia / hipercapnia en mamíferos en hibernación y otras especies de ratas topo), las RMN poseen una combinación de características que las designan como un modelo animal singular (Figura 3). Sin embargo, cabe señalar que la mayoría de los estudios en la literatura actual han comparado las RMN con el ratón o la rata, y que existe un relativo desconocimiento sobre especies que, desde un punto de vista filogenético, están más estrechamente relacionadas con las RMN. , por ejemplo, la rata dassie (Petromus typicus), y la rata de caña (Thyronomys), que, junto con los batirrígidos, pertenecen al infraorden Phiomorpha. Las comparaciones entre especies adicionales permitirán una mejor comprensión de cuán únicas son las RMN y, por lo tanto, ayudarán a establecer los mecanismos moleculares que subyacen a la fisiología de la RMN.

Figura 3 Adaptaciones fisiológicas de la RMN.
Notas: Resumen esquemático de las adaptaciones fisiológicas de las RMN. Las líneas continuas entre recuadros representan interacciones conocidas entre rasgos fisiológicos, las líneas discontinuas indican vínculos putativos. Los campos biomédicos o enfermedades a las que se puede relacionar cada adaptación fisiológica están en rojo. Foto cortesía del autor LN Schuhmacher.
Abreviatura: RMN, rata topo desnuda.

Es importante destacar que las adaptaciones fisiológicas estudiadas en RMN con respecto a un campo biomédico en particular, a menudo se superponen con áreas de investigación secundarias. Por ejemplo, las vías mediadas por hipoxia están involucradas en la tumorigénesis, 133 y las agresiones hipóxicas empeoran las enfermedades neurodegenerativas 134, por lo que podría ser rentable explorar estos aspectos en RMN, que en la naturaleza viven en un ambiente de hipoxia crónica sin desarrollar estas patologías. Además, la tolerancia celular por RMN al alto estrés oxidativo, examinada principalmente con respecto a su extrema longevidad, 25,135 puede estar involucrada en otros aspectos de su fisiología, ya que las especies reactivas de oxígeno, generadas notablemente durante la hipoxia, actúan sobre las vías moleculares involucradas en el cáncer, la inflamación. y enfermedades neurodegenerativas. 136,137 Algunas de las interacciones más llamativas entre las adaptaciones de RMN se resumen en la Figura 3.

No obstante, el uso de RMN como modelo estándar de animales de laboratorio tiene algunas limitaciones experimentales. En primer lugar, al igual que los ratones y ratas de laboratorio de uso común, los RMN son roedores y, por lo tanto, se puede discutir sobre la brecha relativa que separa a estas especies de los humanos, con el fin de desarrollar estrategias terapéuticas de traducción apropiadas. Más específicamente, la reproducción de RMN en el laboratorio es más incierta y requiere más tiempo que para las colonias de ratones / ratas, en particular debido al hecho de que solo hay una hembra reproductora por colonia y el período de gestación es mucho más largo que el de los ratones. 7,138 Por lo tanto, el desarrollo de RMN transgénicas sería difícil de lograr en un futuro cercano, pero con los rápidos avances en la tecnología de edición del genoma, como CrispR, y la simplicidad cada vez mayor y los costos decrecientes de fabricar ratones transgénicos, el potencial para generar detonaciones. en ratones que expresan genes de interés a partir de RMN es una posibilidad definitiva que esta línea de investigación se vea favorecida por la secuenciación del genoma de RMN. Por último, también está el elemento logístico a considerar: los RMN son mamíferos eusociales poiquilotérmicos, lo que significa que para albergar a esta especie una instalación de investigación debe tener espacio suficiente para albergar un gran sistema de jaulas (interconectadas por túneles), que no encaja en los estándares En los sistemas de estanterías de jaulas también es necesario poder controlar tanto la temperatura como la humedad dentro de este espacio.

En resumen, creemos que el estudio de las RMN y su biología extrema mejorará nuestra comprensión de la biología normal, lo que a su vez ayudará a nuestra investigación de los mecanismos subyacentes a diversas enfermedades biológicas que están teniendo un impacto cada vez mayor en la sociedad moderna, como las enfermedades neurodegenerativas, el envejecimiento, cáncer y accidente cerebrovascular.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses en este trabajo.

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