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¿Por qué no existe una vacuna contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)?

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Mi maestro me informó que este retrovirus cambia su ARN, por lo que no hay un medicamento que pueda reconocer el ARN y de alguna manera lo inactive. ¿Existen otras razones que expliquen por qué no existe una vacuna contra el VIH?


Una de las razones por las que todavía no tenemos una vacuna contra el VIH es que solo hemos estado tratando de hacer una durante poco más de 30 años. Puede llevar mucho tiempo desarrollar una vacuna. Más allá de eso, hay una serie de desafíos específicos.

Uno de ellos es que, sí, como dijo tu profesor, el virus es muy variable. Específicamente, las partes de las proteínas virales involucradas en la unión e infección de una célula huésped son muy variables. Hay otros desafíos. Un desafío importante y relacionado es que, a diferencia de muchas enfermedades prevenibles con vacunas (por ejemplo, sarampión), una vacuna contra el VIH exitosa tendrá que prevenir completamente la infección en lugar de simplemente controlar y eliminar la infección sin desarrollar la enfermedad. Una vez que se establece un reservorio de células infectadas, la oportunidad de eliminación desaparece. Esto hace que la producción y el mantenimiento de títulos altos de anticuerpos neutralizantes sean mucho más importantes.

Hay una muy buena revisión de los desafíos y las direcciones actuales del desarrollo de la vacuna contra el VIH aquí.


Día Mundial de la Vacuna contra el SIDA 2021: Aquí y # x27s por qué no tenemos una vacuna contra el VIH

El Día Mundial de la Vacuna contra el SIDA se celebra internacionalmente el 18 de mayo. Un día dedicado a enfatizar el requisito urgente y continuo de una vacuna contra el VIH y también a reconocer el trabajo insuperable realizado por los profesionales de la salud e investigadores sobre el VIH en todo el mundo, el Día Mundial de la Vacuna contra el SIDA es un evento extremadamente significativo.

En un intento por difundir la conciencia sobre el VIH, el SIDA, educar a las personas sobre las medidas preventivas y las causas, el día también se conoce como el Día de Concientización sobre la Vacuna contra el VIH.

Ha pasado mucho tiempo desde que el mundo fue infligido con este VIH (virus de inmunodeficiencia humana) que amenaza la vida. Solo una vacuna adecuada puede limitar la propagación de la enfermedad y ayudarnos a eliminarla de raíz.

Dicho esto, lamentablemente aún no se ha producido ninguna vacuna para contrarrestar esta epidemia.

EE. UU. Insta al mundo a garantizar servicios de VIH para la comunidad LGBTQ

Cuatro décadas desde que se documentó el primer caso de SIDA, ¿dónde está la vacuna contra el VIH?

De hecho, no es tarea fácil desarrollar una vacuna para combatir la enfermedad que se ha llevado tantas vidas en todos estos años.

¿Preguntándome por qué? En este Día Mundial de la Vacuna contra el SIDA, averigüemos por qué no tenemos una vacuna contra el VIH:

En 1984 se identificó por primera vez el VIH. Aunque en ese momento el Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. Declaró que habrá una vacuna en 2 años, varios ensayos clínicos de posibles vacunas resultaron inútiles.

Se han deducido las siguientes razones después de encontrar los contratiempos de la administración fallida de la vacuna:


Invasión de células inmunes por el VIH

El VIH infecta las células T a través de la interacción de alta afinidad entre la glicoproteína de la envoltura del virión (gp120) y la molécula CD4. La infección de las células T es asistida por la Correceptor de células T llamado CXCR4 mientras que el VIH infecta a los monocitos al interactuar con Correceptor CCR5 (Figura 1). Como se ilustra en Figura 2, después de que gp120 se une a CD4 en la célula T (1). Las nucleocápsidas que contienen el genoma viral y las enzimas ingresan a la célula diana (2). Tras la liberación del genoma viral y las enzimas de la proteína central, la transcriptasa inversa viral cataliza la transcripción inversa de ssRNA para formar híbridos de RNA-DNA (3). Para producir dsDNA del VIH, la ribonucleasa H degrada parcialmente la plantilla de RNA viral y se sintetiza la segunda hebra de DNA (4). El dsDNA viral se transloca al núcleo y se integra en el genoma del huésped mediante la enzima integrasa viral (5). Los factores de transcripción transcriben el ADN proviral en ARNss genómico (6), que se exporta al citoplasma (7). En el citoplasma, los ribosomas de la célula huésped catalizan la síntesis de proteínas precursoras virales (8). Las proteínas precursoras virales se escinden en proteínas virales mediante proteasas virales (9). Las proteínas y el ssRNA del VIH se ensamblan debajo de la membrana plasmática de la célula huésped (10) formando yemas de virión a partir de él (11). La maduración ocurre en los brotes en formación o después de brotar de la célula huésped (12). Durante la maduración, las proteasas del VIH escinden las poli-proteínas en proteínas funcionales individuales del VIH. Los viriones maduros pueden infectar a otra célula huésped.

Figura 1. Interacción entre el VIH y los correceptores de una célula T y un monocito

Figura 2. Descripción general de la infección por VIH de una célula diana (por ejemplo, célula T)

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(LA CONVERSACIÓN) La viruela ha sido erradicada de la faz de la Tierra luego de una campaña de vacunación mundial altamente efectiva. La poliomielitis paralítica ya no es un problema en los EE. UU. Debido al desarrollo y uso de vacunas eficaces contra el poliovirus.

En la actualidad, se han salvado millones de vidas gracias al rápido despliegue de vacunas eficaces contra COVID-19. Y, sin embargo, han pasado 37 años desde que se descubrió que el VIH es la causa del SIDA y no existe una vacuna. Aquí describiré las dificultades a las que se enfrenta el desarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH / SIDA.

Soy profesor de patología en la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami. A mi laboratorio se le atribuye el descubrimiento del virus del mono llamado VIS, o virus de la inmunodeficiencia de los simios. El VIS es el pariente cercano del mono del virus que causa el SIDA en los seres humanos: el VIH o el virus de la inmunodeficiencia humana. Mi investigación ha contribuido de manera importante a la comprensión de los mecanismos por los cuales el VIH causa enfermedades y a los esfuerzos de desarrollo de vacunas.

Los esfuerzos de desarrollo de la vacuna contra el VIH se han quedado cortos

Sin duda, las vacunas han sido el arma más potente de la sociedad contra las enfermedades virales de importancia médica. Cuando la nueva enfermedad del SIDA apareció en escena a principios de la década de 1980 y el virus que la causó se descubrió en 1983-84, era natural pensar que la comunidad de investigadores podría desarrollar una vacuna para ella.

En una ahora famosa conferencia de prensa en 1984 en la que se anunció que el VIH era la causa del SIDA, la entonces Secretaria de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, Margaret Heckler, predijo que una vacuna estaría disponible en dos años. Bueno, ahora han pasado 37 años y no hay vacuna. La rapidez del desarrollo y la distribución de la vacuna COVID-19 pone en marcado contraste la falta de una vacuna contra el VIH. El problema no es el fracaso del gobierno. El problema no es la falta de gasto. La dificultad radica en el propio virus del VIH. En particular, esto incluye la notable diversidad de cepas del VIH y las estrategias de evasión inmunológica del virus.

Hasta ahora se han realizado cinco ensayos de eficacia de la vacuna de fase 3 a gran escala contra el VIH, cada uno con un costo de más de 100 millones de dólares estadounidenses. Los primeros tres de estos fracasaron de manera bastante convincente, sin protección contra la adquisición de la infección por VIH, sin disminución de las cargas virales en aquellos que sí se infectaron. De hecho, en el tercero de estos ensayos, el ensayo STEP, hubo una mayor frecuencia de infección estadísticamente significativa en las personas que habían sido vacunadas.

El cuarto ensayo, el controvertido ensayo RV144 tailandés, informó inicialmente un grado marginal de protección exitosa contra la adquisición de la infección por VIH entre los individuos vacunados. Sin embargo, un análisis estadístico posterior informó que había menos del 78% de posibilidades de que la protección contra la adquisición fuera real.

Se ordenó un quinto ensayo de vacuna, el ensayo HVTN 702, para confirmar y ampliar los resultados del ensayo RV144. El ensayo HVTN702 se detuvo antes de tiempo debido a su inutilidad. Sin protección contra la adquisición. Sin reducción de la carga viral. Ay.

¿Cuál es el problema? Las propiedades biológicas que ha desarrollado el VIH hacen que el desarrollo de una vacuna exitosa sea muy, muy difícil. ¿Cuáles son esas propiedades?

Lo primero y más importante es la constante e implacable replicación del virus. Una vez que el VIH pone su pie en la puerta, es "atrapado". Muchas vacunas no protegen absolutamente contra la adquisición de una infección, pero pueden limitar severamente la replicación del virus y cualquier enfermedad que pueda resultar. Para que una vacuna sea eficaz contra el VIH, es probable que deba proporcionar una barrera esterilizante absoluta y no solo limitar la replicación viral.

El VIH ha desarrollado la capacidad de generar y tolerar muchas mutaciones en su información genética. La consecuencia de esto es una enorme cantidad de variación entre las cepas del virus, no solo de un individuo a otro, sino incluso dentro de un solo individuo. Usemos la influenza para hacer una comparación. Todo el mundo sabe que las personas deben volver a vacunarse contra el virus de la influenza cada temporada debido a la variabilidad de una temporada a otra en la cepa de influenza que circula. Bueno, la variabilidad del VIH dentro de un solo individuo infectado excede toda la variabilidad de secuencia mundial en el virus de la influenza durante toda una temporada.

¿Qué vamos a poner en una vacuna para cubrir este grado de variabilidad de cepas?

El VIH también ha desarrollado una capacidad increíble para protegerse del reconocimiento de anticuerpos. Los virus envueltos como los coronavirus y los virus del herpes codifican una estructura en su superficie que cada virus usa para ingresar a una célula. Esta estructura se llama "glicoproteína", lo que significa que está compuesta de azúcares y proteínas. Pero la glicoproteína de la envoltura del VIH es extrema. Es la proteína más azucarada de todos los virus en las 22 familias. Más de la mitad del peso es azúcar. Y el virus ha descubierto una manera, lo que significa que el virus ha evolucionado por selección natural, para usar estos azúcares como escudos para protegerse del reconocimiento de los anticuerpos que el huésped infectado está tratando de producir. La célula huésped agrega estos azúcares y luego los ve como propios.

Estas propiedades tienen importantes consecuencias relevantes para los esfuerzos de desarrollo de vacunas. Los anticuerpos que produce una persona infectada por el VIH generalmente solo tienen una actividad neutralizante muy débil contra el virus. Además, estos anticuerpos son muy específicos de la cepa y neutralizarán la cepa con la que está infectado el individuo, pero no las miles y miles de otras cepas que circulan en la población. Los investigadores saben cómo obtener anticuerpos que neutralicen una cepa, pero no anticuerpos con la capacidad de proteger contra las miles y miles de cepas que circulan en la población. Ese es un problema importante para los esfuerzos de desarrollo de vacunas.

El VIH está evolucionando continuamente dentro de una sola persona infectada para estar un paso por delante de las respuestas inmunitarias. El huésped provoca una respuesta inmune particular que ataca al virus. Esto ejerce una presión selectiva sobre el virus y, a través de la selección natural, aparece una variante del virus mutado que ya no es reconocida por el sistema inmunológico del individuo. El resultado es una replicación viral continua e implacable.

[Comprender los nuevos desarrollos en ciencia, salud y tecnología, cada semana. Suscríbase al boletín de ciencia de The Conversation.]

Entonces, ¿deberíamos los investigadores darnos por vencidos? No, no deberíamos. Un enfoque que los investigadores están probando en modelos animales en un par de laboratorios es utilizar los virus del herpes como vectores para administrar las proteínas del virus del SIDA. La familia del virus del herpes pertenece a la categoría "persistente". Una vez infectado con el virus del herpes, está infectado de por vida. Y las respuestas inmunitarias persisten no solo como memoria, sino de forma continuada. Sin embargo, el éxito de este enfoque aún dependerá de descubrir cómo obtener la amplitud de las respuestas inmunitarias que permitirán la cobertura contra la vasta complejidad de las secuencias del VIH que circulan en la población.

Otro enfoque es buscar la inmunidad protectora desde un ángulo diferente. Aunque la gran mayoría de las personas infectadas por el VIH producen anticuerpos con una actividad neutralizante específica de la cepa débil, algunos individuos raros producen anticuerpos con una potente actividad neutralizante contra una amplia gama de cepas aisladas del VIH. Estos anticuerpos son raros y muy inusuales, pero los científicos los tenemos en nuestro poder.

Además, los científicos han descubierto recientemente una forma de lograr niveles protectores de estos anticuerpos de por vida con una sola administración. ¡Por vida! Esta entrega depende de un vector viral, un vector llamado virus adenoasociado. Cuando el vector se administra al músculo, las células musculares se convierten en fábricas que producen continuamente los potentes anticuerpos ampliamente neutralizantes. Los investigadores han documentado recientemente la producción continua durante seis años y medio en un mono.

Estamos progresando. No debemos rendirnos.

Copyright 2021 Nexstar Media Inc. Todos los derechos reservados. Este material no puede ser publicado, difundido, reescrito o redistribuido.


Vacuna contra el VIH / SIDA: ¿Por qué no tenemos una después de 37 años, cuando tenemos varias para COVID-19 después de unos meses?

Crédito: Pixabay / CC0 Public Domain

La viruela ha sido erradicada de la faz de la Tierra luego de una campaña de vacunación mundial altamente efectiva. La poliomielitis paralítica ya no es un problema en los EE. UU. Debido al desarrollo y uso de vacunas eficaces contra el poliovirus. En la actualidad, se han salvado millones de vidas gracias al rápido despliegue de vacunas eficaces contra COVID-19. Y, sin embargo, han pasado 37 años desde que se descubrió que el VIH es la causa del SIDA y no existe una vacuna. Aquí describiré las dificultades a las que se enfrenta el desarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH / SIDA.

Soy profesor de patología en la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami. A mi laboratorio se le atribuye el descubrimiento del virus del mono llamado VIS, o virus de la inmunodeficiencia de los simios. El VIS es el pariente mono más cercano del virus que causa el SIDA en los seres humanos: el VIH o el virus de la inmunodeficiencia humana. Mi investigación ha contribuido de manera importante a la comprensión de los mecanismos por los cuales el VIH causa enfermedades y a los esfuerzos de desarrollo de vacunas.

Los esfuerzos de desarrollo de la vacuna contra el VIH se han quedado cortos

Sin duda, las vacunas han sido el arma más potente de la sociedad contra las enfermedades virales de importancia médica. Cuando la nueva enfermedad del SIDA apareció en escena a principios de la década de 1980 y el virus que la causó se descubrió en 1983-84, era natural pensar que la comunidad de investigadores podría desarrollar una vacuna para ella.

En una conferencia de prensa ahora famosa en 1984 en la que se anunció que el VIH era la causa del SIDA, la entonces secretaria de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, Margaret Heckler, predijo que una vacuna estaría disponible en dos años. Bueno, ahora han pasado 37 años y no hay vacuna. La rapidez del desarrollo y la distribución de la vacuna COVID-19 pone en marcado contraste la falta de una vacuna contra el VIH. El problema no es el fracaso del gobierno. El problema no es la falta de gasto. La dificultad radica en el propio virus del VIH. En particular, esto incluye la notable diversidad de cepas del VIH y las estrategias de evasión inmunológica del virus.

Hasta ahora se han realizado cinco ensayos de eficacia de la vacuna de fase 3 a gran escala contra el VIH, cada uno con un costo de más de 100 millones de dólares estadounidenses. Los primeros tres de estos fracasaron de manera bastante convincente, sin protección contra la adquisición de la infección por VIH, sin disminución de las cargas virales en aquellos que sí se infectaron. De hecho, en el tercero de estos ensayos, el ensayo STEP, hubo una mayor frecuencia de infección estadísticamente significativa en las personas que habían sido vacunadas.

El cuarto ensayo, el controvertido ensayo RV144 tailandés, informó inicialmente un grado marginal de protección exitosa contra la adquisición de la infección por VIH entre los individuos vacunados. Sin embargo, un análisis estadístico posterior informó que había menos del 78% de posibilidades de que la protección contra la adquisición fuera real.

Se ordenó un quinto ensayo de vacuna, el ensayo HVTN 702, para confirmar y ampliar los resultados del ensayo RV144. El ensayo HVTN702 se detuvo antes de tiempo debido a su inutilidad. Sin protección contra la adquisición. Sin reducción de la carga viral. Ay.

La complejidad del VIH

¿Cuál es el problema? Las propiedades biológicas que ha desarrollado el VIH hacen que el desarrollo de una vacuna exitosa sea muy, muy difícil. ¿Cuáles son esas propiedades?

Lo primero y más importante es la constante e implacable replicación del virus. Una vez que el VIH pone su pie en la puerta, "te atrapó". Muchas vacunas no protegen absolutamente contra la adquisición de una infección, pero pueden limitar severamente la replicación del virus y cualquier enfermedad que pueda resultar. Para que una vacuna sea eficaz contra el VIH, es probable que deba proporcionar una barrera esterilizante absoluta y no solo limitar la replicación viral.

El VIH ha desarrollado la capacidad de generar y tolerar muchas mutaciones en su información genética. La consecuencia de esto es una enorme cantidad de variación entre las cepas del virus, no solo de un individuo a otro, sino incluso dentro de un solo individuo. Usemos la influenza para hacer una comparación. Todo el mundo sabe que las personas deben volver a vacunarse contra el virus de la influenza cada temporada debido a la variabilidad de una temporada a otra en la cepa de influenza que circula. Bueno, la variabilidad del VIH dentro de un solo individuo infectado excede toda la variabilidad de secuencia mundial en el virus de la influenza durante toda una temporada.

¿Qué vamos a poner en una vacuna para cubrir este grado de variabilidad de cepas?

El VIH también ha desarrollado una capacidad increíble para protegerse del reconocimiento de anticuerpos. Los virus envueltos como los coronavirus y los virus del herpes codifican una estructura en su superficie que cada virus usa para ingresar a una célula. Esta estructura se llama "glicoproteína", lo que significa que está compuesta de azúcares y proteínas. Pero la glicoproteína de la envoltura del VIH es extrema. Es la proteína más azucarada de todos los virus en las 22 familias. Más de la mitad del peso es azúcar. Y el virus ha descubierto una manera, lo que significa que el virus ha evolucionado por selección natural, para usar estos azúcares como escudos para protegerse del reconocimiento de los anticuerpos que el huésped infectado está tratando de producir. La célula huésped agrega estos azúcares y luego los ve como propios.

Estas propiedades tienen importantes consecuencias relevantes para los esfuerzos de desarrollo de vacunas. Los anticuerpos que produce una persona infectada por el VIH generalmente solo tienen una actividad neutralizante muy débil contra el virus. Además, estos anticuerpos son muy específicos de la cepa y neutralizarán la cepa con la que está infectado el individuo, pero no las miles y miles de otras cepas que circulan en la población. Los investigadores saben cómo obtener anticuerpos que neutralicen una cepa, pero no anticuerpos con la capacidad de proteger contra las miles y miles de cepas que circulan en la población. Ese es un problema importante para los esfuerzos de desarrollo de vacunas.

El VIH está evolucionando continuamente dentro de una sola persona infectada para estar un paso por delante de las respuestas inmunitarias. El huésped provoca una respuesta inmune particular que ataca al virus. Esto ejerce una presión selectiva sobre el virus y, a través de la selección natural, aparece una variante del virus mutado que ya no es reconocida por el sistema inmunológico del individuo. El resultado es una replicación viral continua e implacable.

Entonces, ¿deberíamos los investigadores darnos por vencidos? No, no deberíamos. Un enfoque que los investigadores están probando en modelos animales en un par de laboratorios es usar los virus del herpes como vectores para administrar las proteínas del virus del SIDA. La familia del virus del herpes pertenece a la categoría "persistente". Una vez infectado con el virus del herpes, está infectado de por vida. Y las respuestas inmunitarias persisten no solo como memoria, sino de forma continuada. Sin embargo, el éxito de este enfoque aún dependerá de descubrir cómo obtener la amplitud de las respuestas inmunitarias que permitirán la cobertura contra la vasta complejidad de las secuencias del VIH que circulan en la población.

Otro enfoque es buscar la inmunidad protectora desde un ángulo diferente. Aunque la gran mayoría de las personas infectadas por el VIH producen anticuerpos con una actividad neutralizante específica de la cepa débil, algunos individuos raros producen anticuerpos con una potente actividad neutralizante contra una amplia gama de cepas aisladas del VIH. Estos anticuerpos son raros y muy inusuales, pero los científicos los tenemos en nuestro poder.

Además, los científicos han descubierto recientemente una forma de lograr niveles protectores de estos anticuerpos de por vida con una sola administración. ¡Por vida! Esta entrega depende de un vector viral, un vector llamado virus adenoasociado. Cuando el vector se administra al músculo, las células musculares se convierten en fábricas que producen continuamente los potentes anticuerpos ampliamente neutralizantes. Los investigadores han documentado recientemente la producción continua durante seis años y medio en un mono.

Estamos progresando. No debemos rendirnos.

Este artículo se vuelve a publicar de The Conversation bajo una licencia Creative Commons. Lea el artículo original.


Los esfuerzos de desarrollo de la vacuna contra el VIH se han quedado cortos

Sin duda, las vacunas han sido el arma más potente de la sociedad contra las enfermedades virales de importancia médica. Cuando la nueva enfermedad del SIDA apareció en escena a principios de la década de 1980 y el virus que la causó se descubrió en 1983-84, era natural pensar que la comunidad de investigadores podría desarrollar una vacuna para ella.

El Dr. Anthony Fauci analiza la dificultad de encontrar una vacuna para el VIH / SIDA en 2017.

En una conferencia de prensa ahora famosa en 1984 en la que se anunció que el VIH era la causa del SIDA, la entonces secretaria de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, Margaret Heckler, predijo que una vacuna estaría disponible en dos años. Bueno, ahora han pasado 37 años y no hay vacuna. La rapidez del desarrollo y la distribución de la vacuna COVID-19 pone en marcado contraste la falta de una vacuna contra el VIH. El problema no es el fracaso del gobierno. El problema no es la falta de gasto. La dificultad radica en el propio virus del VIH. En particular, esto incluye la notable diversidad de cepas del VIH y las estrategias de evasión inmunológica del virus.

Hasta ahora se han realizado cinco ensayos de eficacia de la vacuna de fase 3 a gran escala contra el VIH, cada uno con un costo de más de 100 millones de dólares estadounidenses. Los primeros tres de estos fracasaron de manera bastante convincente, sin protección contra la adquisición de la infección por VIH, sin disminución de las cargas virales en aquellos que sí se infectaron. De hecho, en el tercero de estos ensayos, el ensayo STEP, hubo una mayor frecuencia de infección estadísticamente significativa en las personas que habían sido vacunadas.

El cuarto ensayo, el controvertido ensayo RV144 tailandés, informó inicialmente un grado marginal de protección exitosa contra la adquisición de la infección por VIH entre los individuos vacunados. Sin embargo, un análisis estadístico posterior informó que había menos del 78% de posibilidades de que la protección contra la adquisición fuera real.

Se ordenó un quinto ensayo de vacuna, el ensayo HVTN 702, para confirmar y ampliar los resultados del ensayo RV144. El ensayo HVTN702 se detuvo antes de tiempo debido a su inutilidad. Sin protección contra la adquisición. Sin reducción de la carga viral. Ay.


Por qué los anticuerpos anti-VIH son ineficaces para bloquear la infección

Unos 25 años después de que la epidemia de SIDA engendrara una búsqueda mundial de una vacuna eficaz contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el progreso en el campo parece haberse estancado de manera efectiva. ¿La razón? Según los nuevos hallazgos de un equipo de investigadores del Instituto de Tecnología de California (Caltech), se debe al menos en parte al hecho de que los anticuerpos naturales contra el VIH de nuestro cuerpo simplemente no tienen un alcance lo suficientemente largo como para neutralizar eficazmente los virus a los que están destinados. apuntar.

"Este estudio ayuda a aclarar los obstáculos que enfrentan los anticuerpos para bloquear la infección", dice Pamela Bjorkman, profesora de Biología Max Delbr & uumlck en Caltech e investigadora del Instituto Médico Howard Hughes, "y con suerte arrojará más luz sobre por qué desarrollar una vacuna eficaz para El VIH ha demostrado ser tan difícil de alcanzar ".

Los anticuerpos en forma de Y son mejores para neutralizar virus, es decir, bloquear su entrada en las células y prevenir la infección, cuando ambos brazos de la Y pueden alcanzar y unirse a sus proteínas diana más o menos al mismo tiempo. En el caso del VIH, los anticuerpos que pueden bloquear la infección se dirigen a las proteínas que se adhieren a la superficie del virus, que sobresalen como picos de la membrana viral. Pero un anticuerpo solo puede unirse a dos picos al mismo tiempo si esos picos caen dentro de su rango, la distancia que la estructura del anticuerpo le permite estirar sus dos brazos.

"Cuando ambos brazos de un anticuerpo pueden unirse a un virus al mismo tiempo", dice Joshua Klein, un estudiante graduado de Caltech en bioquímica y biofísica molecular y primer autor del artículo de PNAS, "puede haber un aumento de cien a mil veces en la fuerza de la interacción, que a veces puede traducirse en un aumento igualmente dramático en su capacidad para neutralizar un virus. Tener anticuerpos con dos brazos es la forma que tiene la naturaleza de asegurar una fuerte interacción de unión ".

Resulta que este tipo de atadura de doble brazo es más fácil de decir que de hacer, al menos en el caso del VIH.

En su artículo de PNAS, Bjorkman y Klein analizaron las capacidades de neutralización de dos anticuerpos monoclonales diferentes aislados de individuos infectados por el VIH. Uno, llamado b12, se une a una proteína conocida como gp120, que forma la parte superior del pico de proteína del VIH. El otro, 4E10, se une a gp41, que se encuentra en una parte inferior de la espiga conocida como tallo.

Los investigadores dividieron cada uno de los anticuerpos en sus partes componentes y compararon sus capacidades para unirse y neutralizar el virus. Descubrieron, como se esperaba, que las versiones de un brazo del anticuerpo b12 eran menos efectivas para neutralizar el VIH que las versiones de dos brazos. Cuando observaron el anticuerpo 4E10, en comparación, encontraron que tener dos brazos casi no confería ventaja sobre tener solo un brazo. Además, encontraron que las versiones más grandes de 4E10 eran menos efectivas que las más pequeñas. Estos resultados destacan los obstáculos potenciales que podrían enfrentar las vacunas diseñadas para provocar anticuerpos similares a 4E10.

Pero b12 también tiene sus propios obstáculos que superar. De hecho, cuando los investigadores observaron más de cerca sus datos, se dieron cuenta de que los beneficios de tener dos brazos, incluso para la b12, eran mucho menores que los observados para los anticuerpos contra virus como la influenza. En otras palabras, los anticuerpos anti-VIH naturales del cuerpo son mucho menos efectivos para neutralizar el VIH de lo que deberían ser.

"La historia realmente comienza a ponerse interesante cuando pensamos en cómo se ve realmente el virus de la inmunodeficiencia humana", dice Klein. Mientras que la superficie de un solo virus de la influenza está tachonada con aproximadamente 450 picos, explica, el VIH de tamaño similar puede tener menos de 15 picos.

Con picos tan pocos y distantes entre sí, encontrar dos que estén dentro del alcance de un anticuerpo b12 o 4E10, cuyos tramos generalmente miden entre 12 y 15 nanómetros, se convierte en un desafío mucho mayor.

"El VIH puede haber desarrollado una forma de escapar de una de las principales estrategias que usa nuestro sistema inmunológico para vencer las infecciones", dice Klein. "Según estos datos, parece que el virus está evitando el efecto bivalente que es tan clave para la potencia de los anticuerpos".

"Considero que este es un artículo muy importante porque cambia el enfoque de la discusión sobre por qué los anticuerpos anti-VIH son tan pobres", agrega el virólogo David Baltimore, profesor de biología Robert Andrews Millikan y ganador del premio Nobel. "Llama la atención sobre un aspecto del ataque de anticuerpos reconocido desde hace mucho tiempo pero a menudo olvidado: que atacan con dos cabezas. Lo que muestra este artículo es que los anticuerpos anti-VIH están restringidos a usar una cabeza a la vez y eso hace que se unan mucho menos bien. Responder a este desafío recientemente reconocido será difícil porque identifica una limitación intrínseca en la efectividad de casi cualquier anticuerpo anti-VIH natural ".

El trabajo descrito en el documento fue apoyado por una subvención de la Fundación Bill y Melinda Gates a través de la Iniciativa Grand Challenges in Global Health y la Collaboration for AIDS Vaccine Discovery.


Una mala memoria

El secreto de por qué el VIH es tan difícil de curar reside en una peculiaridad del tipo de célula que infecta. Nuestro sistema inmunológico está diseñado para almacenar información sobre infecciones que hemos tenido en el pasado, esta propiedad se llama "memoria inmunológica". Es por eso que es poco probable que se infecte con varicela por segunda vez o contraiga una enfermedad contra la que fue vacunado. Cuando una infección crece en el cuerpo, los glóbulos blancos que son más capaces de combatirla se multiplican repetidamente, perfeccionando sus propiedades para combatir las infecciones con cada nueva generación. Una vez que se elimina la infección, la mayoría de estas células morirán, ya que ya no son necesarias. Sin embargo, para acelerar el contraataque si vuelve la misma infección, algunos glóbulos blancos pasarán a un estado de hibernación. No hacen mucho en este estado, pero pueden vivir durante mucho tiempo, almacenando así la "memoria" de infecciones pasadas. Si es provocado por una recurrencia, estas células inactivas se reactivarán rápidamente.

Este estado casi inmortal, parecido al del sueño, permite que el VIH persista en los glóbulos blancos del cuerpo de un paciente durante décadas. Los glóbulos blancos infectados con el VIH ocasionalmente pasarán al estado latente antes de que el virus los mate. En el proceso, el virus también queda temporalmente inactivo. En el momento en que se inician los medicamentos, una persona infectada típica contiene millones de estas células con este VIH "latente" en ellas. Los cócteles de medicamentos pueden evitar que el virus se replique, pero no le hacen nada al virus latente. Todos los días, algunos de los glóbulos blancos inactivos se despiertan. Si se detiene el tratamiento con medicamentos, las partículas de virus latentes pueden reiniciar la infección.

El estado casi inmortal del VIH latente, parecido al sueño, le permite persistir en los glóbulos blancos del cuerpo del paciente durante décadas.

Los investigadores del VIH llaman a este enorme grupo de virus latentes la "barrera para la cura". Todo el mundo busca formas de deshacerse de él. Es una tarea abrumadora, porque aunque un millón de células infectadas por el VIH puede parecer mucho, hay alrededor de un millón de veces esa cantidad de glóbulos blancos inactivos en todo el cuerpo. Encontrar los que contienen VIH es un verdadero problema de agujas en un pajar. Todo lo que queda de un virus latente es su ADN, que es extremadamente pequeño en comparación con todo el genoma humano dentro de cada célula (aproximadamente el 0,001% del tamaño).


Los esfuerzos de desarrollo de la vacuna contra el VIH se han quedado cortos

Sin duda, las vacunas han sido el arma más potente de la sociedad contra las enfermedades virales de importancia médica. Cuando la nueva enfermedad del SIDA apareció en escena a principios de la década de 1980 y el virus que la causó se descubrió en 1983-84, era natural pensar que la comunidad de investigadores podría desarrollar una vacuna para ella.

En una conferencia de prensa ahora famosa en 1984 en la que se anunció que el VIH era la causa del SIDA, la entonces secretaria de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, Margaret Heckler, predijo que una vacuna estaría disponible en dos años. Bueno, ahora han pasado 37 años y no hay vacuna. La rapidez del desarrollo y la distribución de la vacuna COVID-19 pone en marcado contraste la falta de una vacuna contra el VIH. El problema no es el fracaso del gobierno. El problema no es la falta de gasto. La dificultad radica en el propio virus del VIH. In particular, this includes the remarkable HIV strain diversity and the immune evasion strategies of the virus.

So far there have been five large-scale Phase 3 vaccine efficacy trials against HIV, each at a cost of over US$100 million. The first three of these failed quite convincingly no protection against acquisition of HIV infection, no lowering of viral loads in those who did become infected. In fact, in the third of these trials, the STEP trial, there was a statistically significant higher frequency of infection in individuals who had been vaccinated.

The fourth trial, the controversial Thai RV144 trial, initially reported a marginal degree of successful protection against the acquisition of HIV infection among vaccinated individuals. However, a subsequent statistical analysis reported that there was less than a 78% chance that the protection against acquisition was real.

A fifth vaccine trial, the HVTN 702 trial, was ordered to confirm and extend the results of the RV144 trial. The HVTN702 trial was halted early because of futility. No protection against acquisition. No lowering of viral load. Ouch.


HIV/AIDS vaccine: Why don’t we have one after 37 years, when we have several for COVID-19 after a few months?

Smallpox has been eradicated from the face of the Earth following a highly effective, worldwide vaccination campaign. Paralytic poliomyelitis is no longer a problem in the U.S. because of development and use of effective vaccines against the poliovirus. In current times, millions of lives have been saved because of rapid deployment of effective vaccines against COVID-19. And yet, it has been 37 years since HIV was discovered as the cause of AIDS, and there is no vaccine. Here I will describe the difficulties facing development of an effective vaccine against HIV/AIDS.

I am a professor of pathology at the University of Miami Miller School of Medicine. My laboratory is credited with the discovery of the monkey virus called SIV, or simian immunodeficiency virus. SIV is the close monkey relative of the virus that causes AIDS in humans – HIV, or human immunodeficiency virus. My research has contributed importantly to the understanding of the mechanisms by which HIV causes disease and to vaccine development efforts.

Dr. Anthony Fauci discusses the difficulty of finding a vaccine for HIV/AIDS in 2017.

HIV vaccine development efforts have come up short

Vaccines have unquestionably been society’s most potent weapon against viral diseases of medical importance. When the new disease AIDS burst onto the scene in the early 1980s and the virus that caused it was discovered in 1983-84, it was only natural to think that the research community would be able to develop a vaccine for it.

At a now famous press conference in 1984 announcing HIV as the cause of AIDS, then U.S. Secretary of Health and Human Services Margaret Heckler predicted that a vaccine would be available in two years. Well, it is now 37 years later and there is no vaccine. The rapidity of COVID-19 vaccine development and distribution puts the lack of an HIV vaccine in stark contrast. The problem is not failure of government. The problem is not lack of spending. The difficulty lies in the HIV virus itself. In particular, this includes the remarkable HIV strain diversity and the immune evasion strategies of the virus.

So far there have been five large-scale Phase 3 vaccine efficacy trials against HIV, each at a cost of over US$100 million. The first three of these failed quite convincingly no protection against acquisition of HIV infection, no lowering of viral loads in those who did become infected. In fact, in the third of these trials, the STEP trial, there was a statistically significant higher frequency of infection in individuals who had been vaccinated.

The fourth trial, the controversial Thai RV144 trial, initially reported a marginal degree of successful protection against the acquisition of HIV infection among vaccinated individuals. However, a subsequent statistical analysis reported that there was less than a 78% chance that the protection against acquisition was real.

A fifth vaccine trial, the HVTN 702 trial, was ordered to confirm and extend the results of the RV144 trial. The HVTN702 trial was halted early because of futility. No protection against acquisition. No lowering of viral load. Ouch.

The complexity of HIV

What is the problem? The biological properties that HIV has evolved make development of a successful vaccine very, very difficult. What are those properties?

First and foremost is the continuous unrelenting virus replication. Once HIV gets its foot in the door, it’s “gotcha.” Many vaccines do not protect absolutely against the acquisition of an infection, but they are able to severely limit the replication of the virus and any illness that might result. For a vaccine to be effective against HIV, it will likely need to provide an absolute sterilizing barrier and not just limit viral replication.

HIV has evolved an ability to generate and to tolerate many mutations in its genetic information. The consequence of this is an enormous amount of variation among strains of the virus not only from one individual to another but even within a single individual. Let’s use influenza for a comparison. Everyone knows that people need to get revaccinated against influenza virus each season because of season-to-season variability in the influenza strain that is circulating. Well, the variability of HIV within a single infected individual exceeds the entire worldwide sequence variability in the influenza virus during an entire season.

What are we going to put into a vaccine to cover this extent of strain variability?

HIV has also evolved an incredible ability to shield itself from recognition by antibodies. Enveloped viruses such as coronaviruses and herpes viruses encode a structure on their surface that each virus uses to gain entry into a cell. This structure is called a “glycoprotein,” meaning that it is composed of both sugars and protein. But the HIV envelope glycoprotein is extreme. It is the most heavily sugared protein of all viruses in all 22 families. More than half the weight is sugar. And the virus has figured out a way, meaning the virus has evolved by natural selection, to use these sugars as shields to protect itself from recognition by antibodies that the infected host is trying to make. The host cell adds these sugars and then views them as self.

These properties have important consequences relevant for vaccine development efforts. The antibodies that an HIV-infected person makes typically have only very weak neutralizing activity against the virus. Furthermore, these antibodies are very strain-specific they will neutralize the strain with which the individual is infected but not the thousands and thousands of other strains circulating in the population. Researchers know how to elicit antibodies that will neutralize one strain, but not antibodies with an ability to protect against the thousands and thousands of strains circulating in the population. That’s a major problem for vaccine development efforts.

HIV is continually evolving within a single infected individual to stay one step ahead of the immune responses. The host elicits a particular immune response that attacks the virus. This puts selective pressure on the virus, and through natural selection a mutated virus variant appears that is no longer recognized by the individual’s immune system. The result is continuous unrelenting viral replication.

So, should we researchers give up? No, we shouldn’t. One approach researchers are trying in animal models in a couple of laboratories is to use herpes viruses as vectors to deliver the AIDS virus proteins. The herpes virus family is of the “persistent” category. Once infected with a herpes virus, you are infected for life. And immune responses persist not just as memory but in a continually active fashion. Success of this approach, however, will still depend on figuring out how to elicit the breadth of immune responses that will allow coverage against the vast complexity of HIV sequences circulating in the population.

Another approach is to go after protective immunity from a different angle. Although the vast majority of HIV-infected individuals make antibodies with weak, strain-specific neutralizing activity, some rare individuals do make antibodies with potent neutralizing activity against a broad range of HIV isolates. These antibodies are rare and highly unusual, but we scientists do have them in our possession.

Also, scientists have recently figured out a way to achieve protective levels of these antibodies for life from a single administration. For life! This delivery depends on a viral vector, a vector called adeno-associated virus. When the vector is administered to muscle, muscle cells become factories that continuously produce the potent broadly neutralizing antibodies. Researchers have recently documented continuous production for six and a half years in a monkey.

We are making progress. We must not give up.

Ronald C. Desrosiers, Professor of Pathology, Vice-chair for Research, University of Miami

Este artículo se vuelve a publicar de The Conversation bajo una licencia Creative Commons. Lea el artículo original.



Comentarios:

  1. Alistaire

    ¡El tema en discusión está cerca de mí! Incluso es triste de alguna manera :(

  2. Yanisin

    Me uno. Entonces sucede. Podemos comunicarnos sobre este tema.

  3. Bana

    Es una pena que no pueda hablar ahora, me veo obligado a irme. Pero seré liberado, definitivamente escribiré lo que pienso sobre esta pregunta.

  4. Nichol

    Encuentro que no tienes razón. Lo discutiremos. Escribe en PM, nos comunicaremos.



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