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Medicamentos contra la malaria y deficiencia de g6pd

Medicamentos contra la malaria y deficiencia de g6pd


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¿Por qué los fármacos antipalúdicos provocan hemólisis en pacientes con deficiencia de g6pd? Sé que el g6pd protege a la célula del estrés oxidativo al mantener el glutatión en estado reducido, pero ¿cómo causan los medicamentos antipalúdicos la deficiencia de gsh? Encontré este sitio (https://malariaworld.org/blog/hemolytic-anemia-and-antimalarials) y dice:

La actividad antipalúdica de la quinina y los compuestos vicina y convicina presentes en las habas eventualmente siguen el mismo camino. En el tracto gastrointestinal se hidrolizan para formar agliconas de pirimidina inestables. Reducen el GSH de los glóbulos rojos y generan peróxidos de hidrógeno y especies de radicales libres.

Dudo mucho de la última línea, ¿cómo es que gsh producido no previene la hemólisis de la célula?


Los antipalúdicos, la fiebre, la edad (de los glóbulos rojos), otros medicamentos y una serie de otras cosas aumentan el estrés oxidativo en los glóbulos rojos (que da como resultado la producción de H2O2.)

La línea que señala como problema es un poco confusa, pero es completamente correcta. Es útil tener en cuenta que el 'glutatión' existe en dos formas en la célula: disulfuro de glutatión (GSSG) y glutatión (GSH). GSH es el reducido formulario. Entonces, una reducción en GSH (la forma reducida) conduce a un aumento de H2O2.

Otra forma de decirlo es que en ausencia de G6PD, la cantidad de reducido el glutatión disminuye.

Los glóbulos rojos utilizan la glucosa como alimento y se necesita G6PD para metabolizarla. G6PD reduce una molécula de NADP a NADPH + H+, que luego reduce el disulfuro de glutatión en GSH (glutatión reducido). Ese molécula se utiliza en la reducción de H2O2 a H2O.

Si hay una deficiencia de G6PH, no habrá suficiente NADPH para reducir GSSG, lo que lleva a una disminución niveles de GSH; H2O2 los niveles aumentan y se produce daño oxidativo a las proteínas en los glóbulos rojos.

El metabolismo del glutatión consiste, en gran parte, en su oxidación al disulfuro y reciclaje a la forma reducida por la coenzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) por mediación de glutatión reductasa (Figura 1⇓). El glutatión reducido es importante en la desintoxicación de radicales libres. En las células normales, la G6PD regenera el NADPH durante el estrés oxidativo. La alteración de este paso evita el reciclaje reducido de glutatión, exponiendo la célula a daño oxidativo. Existen vías alternativas para la producción de NADPH dependiente de G6PD en la mayoría de las células humanas, pero no en los eritrocitos, y la falta de maquinaria de síntesis de proteínas priva al eritrocito de la oportunidad de reemplazar la enzima que se ha perdido. Por estas razones, estas células son especialmente vulnerables al estrés oxidativo en la deficiencia de G6PD.

Estas proteínas dañadas se unen a la membrana de los glóbulos rojos, que luego se procesa en el bazo; el bazo elimina la parte dañada de la membrana de los glóbulos rojos. Unas pocas pasadas de esto, y los glóbulos rojos ya no pueden mantener la integridad de su membrana celular, y se rompe (hemólisis).

Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y desarrollo de fármacos antipalúdicos


Anemia hemolítica y antipalúdicos

La deficiencia de G6DP (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) es una enfermedad genética que puede provocar hemólisis.

Esta deficiencia tiene un fuerte vínculo con la malaria. De hecho, se descubrió hace solo 60 años cuando los médicos estadounidenses (Science 1956, 124, 484-5) se enfrentaron a una reacción hemolítica inusual que se produjo en personas de etnia negra después de la administración de primaquina. La mayoría de los antipalúdicos tienen un efecto hemolítico. Los más fuertes son conocidos por la quinina, cloroquina y primaquina. En dosis altas, Fansidar® y Coartem® también causan una hemólisis significativa (F C Anaba et al., Pak J Pharm Sci 25: 4 2012, 851-55). Un estudio reciente en Nigeria (PC Chikezie et al., Iranian J of Blood and Cancer, 2009, 4, 151-157) compara el efecto de cinco fármacos antipalúdicos sobre las concentraciones de metahemoglobina en los eritrocitos. Los cinco fármacos mostraron una elevación de la metahemoglobina plasmática dependiente de la concentración. Coartem® mostró la mayor propensión. Otro estudio de los mismos autores (Afr J Biochem Res. 4: 3 57-64, 2010) determinó la fragilidad osmótica de los eritrocitos después de la administración de los mismos 5 fármacos antipalúdicos (Fansidar-SP, Halofantrine, Quinine, Chloroquine, Coartem). Todos generaron una rápida acumulación de ROS que abrumaron las capacidades de defensa antioxidante de los eritrocitos y provocaron el agotamiento de la concentración de glutatión en los eritrocitos. Una vez más, el efecto más agresivo en promedio se notó con Coartem®. Se sabe que la dihidroartemisinina causa el agotamiento de los eritrocitos embrionarios y un retraso significativo en la diferenciación eritroide (S Finaurini et al., Toxicology 276, 2010, 128-134). Durante 2010-2012, se publicaron en la literatura médica revisada por pares un total de 19 casos de anemia hemolítica tardía después del tratamiento de la malaria grave con artesunato.

Todo esto puede explicar en la misma medida la frecuente hemoglobinuria y fiebre de aguas negras que se observan en los pacientes con malaria.

G6DP es una enzima doméstica que realiza funciones vitales dentro de todas las células del cuerpo. En el eritrocito tiene un papel particularmente importante. Genera glutatión reducido (GSH), la principal defensa contra el estrés oxidativo en los glóbulos rojos. El estrés oxidativo no compensado en el eritrocito da como resultado la oxidación de la hemoglobina, daño de la membrana y hemólisis. Esto produce un grado significativo de morbilidad y mortalidad en individuos con deficiencia de G6DP. Pero al mismo tiempo, la deficiencia de G6DP protege contra P. falciparum. El aumento de la vulnerabilidad del eritrocito deficiente en G6DP al estrés oxidativo es el mecanismo subyacente a la protección relativa contra la parasitación por Plasmodium falciparum. Un estudio de Colombia muestra que en el caso de fracaso del tratamiento con amodiaquina el nivel de glutatión en los eritrocitos es más alto que en el caso de una respuesta clínica adecuada. (L Zuluaga et al., Malaria Journal, 2007, 6-47) Se había demostrado en estudios anteriores que la resistencia a la cloroquina está asociada con un aumento significativo de G6DP y GSH.

LS Greene (Anuario de Antropología Física 36: 153-175, 1993) hizo hace unos 20 años un relevamiento de todos los estudios que han evaluado este efecto protector contra la malaria que se describe y confirma en un gran número de estudios. Se ha observado un aumento de GSH en eritrocitos infectados, y este GSH es de origen parasitario, producido por el parásito para su propia protección frente al estrés oxidativo. En individuos con deficiencia de G6DP Plasmodium falciparum, la producción de GSH es insuficiente para proteger al parásito contra la muerte oxidativa y al eritrocito contra la hemólisis.

Es probable que las habas produzcan hemólisis. Muchos estudios han demostrado que la quinina, primaquina y cloroquina también pueden provocar hemólisis. La actividad antipalúdica de la quinina y los compuestos vicina y convicina presentes en las habas eventualmente siguen el mismo camino. En el tracto gastrointestinal se hidrolizan para formar agliconas de pirimidina inestables. Reducen el GSH de los glóbulos rojos y generan peróxidos de hidrógeno y especies de radicales libres.

Más preocupante en este contexto es la recomendación de la OMS de utilizar Fansidar (sulfadoxina-pirimetamina) como tratamiento preventivo intermitente durante el embarazo. Esto puede provocar anemia y, más particularmente, anemia megaloblástica que es perjudicial para la madre y el feto. En ningún caso debe usarse para madres G6PD que de todos modos tienen una mayor protección contra la malaria (FP Mockenhaupt et al., Trop Med Int Health 2003, 8: 2, 118-24) y donde el uso de Fansidar podría tener efectos dramáticos. En áreas endémicas de malaria en África, hasta el 30% de la población tiene la deficiencia de G6PD. Según la FDA de EE. UU., No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas para Fansidar. Sin embargo, debido al efecto teratogénico mostrado en animales pirimetamina-sulfadoxina, la terapia con Fansidar debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Y se recomienda que a las mujeres en edad fértil que viajen a áreas donde la malaria es endémica se les advierta que no queden embarazadas y se les aconseje que utilicen métodos anticonceptivos durante la profilaxis con Fansidar y durante tres meses después de la última dosis. Que Fansidar siga siendo recomendado por la OMS para mujeres africanas parece muy cuestionable cuando varios estudios han demostrado que la resistencia a Fansidar alcanza el 60% en mujeres embarazadas (BL Nahlen et al., Lancet, 1989, 2, 830-834) y que esto se sabe desde hace 20 años. En áreas donde Plasmodium falciparum ha sido endémico, hay un aumento de individuos con deficiencia de G6DP. Esto ha sido verificado recientemente por varios autores (R Howes et al., PLOS Medicine, 2012 9:11).

En África subsahariana, la deficiencia de G6DP puede alcanzar el 30%, como resultado de un proceso de selección natural u otro mecanismo que no se ha dilucidado. . Algunos estudios anteriores han demostrado que la regulación de G6DP solo se produce en el hígado y el tejido adiposo (L.P. Stabile et al., J de Lipid Research, 1998, 39, 1951-63). Está regulado por estímulos tanto nutricionales como hormonales. Por ejemplo, cuando después de un período de inanición en roedores, la actividad de G6DP disminuye en un 80% en ratones y ratas que consumen una dieta alta en grasas en comparación con aquellos alimentados con una dieta baja en grasas. Pero esta inhibición de G6PD solo es inducida por ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), no por ácidos grasos monoinsaturados o saturados. El PUFA más eficaz para este efecto es el ácido araquidónico, presente en las plantas de Artemisia y no en otras. Otro estudio mostró que la glucosa alta afecta la actividad de la G6PD, lo que conduce a un aumento del estrés oxidativo (Z Zhang et al., The FASEB J, 2010, 24, 1487-1505) .Los datos experimentales muestran que la hiperglucemia puede reducir la expresión de la G6PD gen y actividad de la enzima (A Heyman et al., Diabetes Care 2012, 35. E58 C. Carette et al., Diabetes and Metabolism, 2011, 37, 79-82).

¿Podría esto explicar por qué la eficacia de la artemisinina aumenta con el aceite de oliva, el aceite de cacahuete, el aceite de palma? Todos los datos disponibles indican que el gen hepático G6PD está regulado transcripcionalmente y que este efecto tiene una vida media de varios días o semanas, por lo que podría explicar algunas actividades profilácticas de compuestos nutricionales. Por supuesto, sería interesante encontrar sustancias naturales que inhiban G6DP y GSH y de esta manera actúen como profilácticos contra la malaria. Es el caso, por ejemplo, de las catequinas galatadas (ES Shin et al., Bioorg Med Chem 2008 1:16 3580-6) o la escopoletina de la mandioca o las saponinas de Panax notoginseng (Z Yang et al., Zhongguo Zhong Yao Za Zhi, 2011 36:17, 2413-17). El paracetamol también reduce el GSH.

El desafío parece ser encontrar el equilibrio adecuado entre la profilaxis y la terapia o el equilibrio adecuado de los niveles de antioxidantes en las diferentes etapas de la infección por malaria. Un alto estrés oxidativo como resultado de un bajo G6DP será perjudicial para la supervivencia de los parásitos jóvenes, pero si este estrés se vuelve demasiado alto en el caso de paludismo grave o después del consumo de sustancias nutricionales y antipalúdicas que aumentan el estrés oxidativo, la anemia hemolítica y la muerte pueden seguir. El té de Artemisia annua podría presentar el equilibrio adecuado de compuestos para curar la malaria. El estrés oxidativo debido a la artemisinina que mata al parásito en una etapa joven está modulado por flavonoides, escopoletina, saponinas. La escopoletina es uno de los antioxidantes más fuertes. En muchos aspectos, Artemisia annua de Luxemburgo tiene el efecto antiinflamatorio más fuerte (PM de Magalhaes et al., Food Chemistry, 134, 2012, 864-871). Es pobre en artemisinina pero relativamente rica en escopoletina y saponinas. Todo esto aboga por el consumo de la hierba en forma de polvo de hojas en cápsulas en lugar de extractos solventes que no disuelven algunos de los componentes. La quercetina, azadiractina, luteolina, tuyona y resveratrol presentes en otras plantas también aumentan el glutatión y reducen el estrés oxidativo.

En esta etapa, es importante señalar que en la literatura científica nunca se informó de ningún problema hematolítico o hematológico para las infusiones de Artemisia annua utilizadas para curar o prevenir la malaria.


Fondo

La recaída de la malaria se refiere a una recurrencia de la infección derivada de parásitos en etapa hepática latentes llamados hipnozoitos. Las recaídas ocurren en infecciones con Plasmodium vivax y los dos Plasmodium ovale especies hermanas, y en varias malarias de primates, en particular Plasmodium cynomolgi, que es el modelo animal habitual de paludismo vivax. En áreas tropicales de Asia y América del Sur, donde P. vivax es a menudo el parásito dominante de la malaria, las recaídas ocurren a intervalos frecuentes. Son una de las principales causas de morbilidad, especialmente en los niños pequeños, y en las zonas de mayor transmisión, contribuyen a la anemia y la mortalidad infantil [1, 2].

La recaída es un impedimento importante para la eliminación de la malaria porque los únicos medicamentos que pueden prevenirlas y, por lo tanto, proporcionar una "cura radical" son las 8-aminoquinolinas, y se utilizan poco. Esta clase de fármacos causa hemólisis oxidante en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDd), que es muy común en áreas tropicales (la frecuencia de genes ligados al cromosoma X tiene un promedio de 8 a 10%, pero puede ser tan alta como 35%) [3]. . Las pruebas de G6PD a menudo no están disponibles, por lo que los prescriptores suelen ser reacios a arriesgarse a la hemólisis para prevenir una recaída.

La curación radical (para prevenir recaídas) debe usarse más ampliamente, pero quedan dudas sobre la dosificación óptima. La evaluación de la prevención de recaídas se ve comprometida por la dificultad de diferenciar el recrudecimiento (recurrencia de la infección en estadio sanguíneo), la recaída y la reinfección. Esto se debe a que las recaídas pueden ocurrir con P. vivax parásitos que son de la infección incidente y, por lo tanto, genéticamente idénticos o estrechamente relacionados, o pueden surgir de hipnozoitos adquiridos previamente que no están genéticamente relacionados con la infección incidente [4, 5]. La reducción de la probabilidad de recaída (eficacia de curación radical) depende de la dosis de 8-aminoquinolina (y de la calidad y biodisponibilidad de la formulación) y del número de hipnozoitos activables en el hígado (y por tanto de la intensidad de la exposición previa al paludismo). Otros determinantes importantes son el grado de inmunidad y, para la primaquina, la presencia de polimorfismos genéticos del citocromo P450 con pérdida de función. Esto se debe a que el citocromo P450 (particularmente 2D6) es responsable de la bioactivación de primaquina. Se desconoce el modo de acción exacto de las 8-aminoquinolinas, pero implica la generación de intermedios oxidativos reactivos. La primaquina se metaboliza rápidamente (semivida de eliminación

5 h) a través de la monoaminooxidasa a un metabolito biológicamente inerte —carboxiprimaquina— y, a través de una vía separada, a varios metabolitos hidroxilados activos principalmente a través de CYP 2D6 [6]. Basado en estudios de la actividad gametocitocida de primaquina en P. falciparum (que es un proxy farmacodinámico razonable de la actividad hipnozoitocida) la secuencia de eventos propuesta es la siguiente [7]. Los metabolitos hidroxilados inestables de la primaquina se oxidan a quinoneiminas generando peróxido de hidrógeno local, que es parasiticida. Las quinoneiminas, a su vez, son sustratos del citocromo P450 NADPH: oxidorreductasa (POR o CPR), lo que produce una mayor acumulación de peróxido de hidrógeno y aumenta el efecto parasiticida. También se ha demostrado que la sinergia entre la 8-aminoquinolina y la 4-aminoquinolina concomitante (o compuestos estructuralmente relacionados) utilizados para tratar la infección en la etapa sanguínea contribuye a la eficacia curativa radical. Los antipalúdicos de eliminación lenta utilizados en el tratamiento de la infección aguda por paludismo también son un determinante importante del intervalo hasta la recaída patente, ya que, tras la liberación de parásitos del hígado a la sangre aproximadamente 2 semanas después, los niveles residuales de estos fármacos reducen la asexualidad posterior. multiplicación del estadio sanguíneo (Fig. 1). Esta revisión evalúa los efectos de los fármacos antipalúdicos en P. vivax dinámica del parásito y respuestas terapéuticas en la recaída temprana.

La distribución temporal de las primeras recaídas en los P. vivax Infecciones tratadas con diferentes fármacos antipalúdicos. El artesunato se administró durante 5 o 7 días. El intervalo de quinina se derivó de estudios en los que se administró quinina durante 14 días. El intervalo es más corto después de los regímenes de quinina de siete días recomendados actualmente. Los otros medicamentos se administran en regímenes de 3 días. La lumefantrina y la piperaquina son los componentes que se eliminan lentamente de las combinaciones a base de artemisinina. Este patrón temporal de las primeras recaídas refleja la cinética de eliminación de los diferentes fármacos y, por tanto, la duración de la supresión de la multiplicación del estadio asexual en la infección recidivante [8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18 , 19,20,21,22,23,24,25,26,27,28]

El período latente

Este es el intervalo entre la infección inicial patente y la recaída posterior (que generalmente se confirma mediante microscopía). El período de latencia de las "cepas" tropicales, que suelen recaer, (representadas por la cepa "Chesson") es de aproximadamente 3 semanas si se utiliza un antipalúdico de rápida eliminación para el tratamiento primario (es decir, artesunato o quinina) [29,30,31 ]. Es variablemente más largo si se utilizan fármacos antipalúdicos de eliminación lenta por las razones descritas anteriormente (es decir, supresión de la multiplicación del estadio sanguíneo, figura 1). En regiones templadas P. vivax puede tener un período de incubación prolongado de 8 a 9 meses o un intervalo igualmente largo entre la enfermedad primaria y la recaída [31]. La latencia prolongada es una consideración importante para evaluar la eficacia curativa radical, pero no se ve afectada por los niveles residuales de fármaco del tratamiento de la infección primaria. La latencia de 3 semanas para las recaídas frecuentes. P. vivax "cepas tropicales ”que predominan hoy en día sugiere que sus hipnozoitos comienzan a dividirse aproximadamente 1 semana después del inicio de la enfermedad de infección primaria (es decir, 3 semanas después de la inoculación de los esporozoítos anteriores) (Fig. 2). Esto supone que una vez que el hipnozoito o los hipnozoitos se despiertan y comienza la división celular intrahepatocitaria, la tasa de multiplicación dentro de los esquizontes en desarrollo es similar a la de la infección primaria (incidente). Por tanto, el intervalo desde la enfermedad aguda hasta la madurez de los esquizontes hepáticos recidivantes derivados del hipnozoíto es de aproximadamente 2 semanas. El número de merozoitos liberados a la sangre por un único esquizonte hepático maduro de P. vivax es aproximadamente 10.000 [32]. Una vez liberada, la multiplicación asexual de la infección en estadio sanguíneo en ausencia de fármacos o inmunidad efectiva es aproximadamente de 8 a 10 veces cada

48 h. Como resultado, en adultos (volumen sanguíneo de aproximadamente 5 L), si sólo se ha roto un esquizonte, se alcanzan parasitemias patentes (& gt 50 / uL) en cuatro ciclos asexuales (8 días) [33]. Esto representa cuatro pasos de multiplicación de 10 4 a 10 8 parásitos asexuales.El intervalo hasta la permeabilidad (parasitemia detectable por microscopía) se acorta con volúmenes de sangre más pequeños (es decir, niños) y un mayor número de hipnozoitos activados (por ejemplo, el intervalo sería de 6 días si se activaran 10 hipnozoitos) [34,35,36]. los

El límite de detección de 50 / ul para microscopía de rutina y las últimas pruebas de diagnóstico rápido (PDR) está cerca de la densidad pirogénica en P. vivax infecciones [37, 38].

Intervalos habituales desde la inoculación inicial de esporozoitos hasta la enfermedad primaria y luego la primera recaída en P. vivax. Esto supone que la multiplicación en los esquizontes hepáticos en desarrollo es similar en la infección primaria y la recaída. La permeabilidad de la recaída se retrasa después del tratamiento con antipalúdicos de eliminación lenta debido a la inhibición de la multiplicación del estadio sanguíneo a partir de los niveles residuales del fármaco

En resumen, el período de latencia depende de varios factores que incluyen.

Inmunidad en estadio sanguíneo contra los parásitos asexuales.

Tamaño corporal y, por tanto, volumen sanguíneo (es decir, edad).

Concentraciones y actividad inhibidora de fármacos antipalúdicos en estadio sanguíneo.

El número de hipnozoitos activados supervivientes.

La carga de hipnozoitos

Queda mucho por aprender sobre la biología de los hipnozoitos, pero los estudios clínicos y experimentales sugieren fuertemente que en las áreas endémicas de malaria, los individuos a menudo tienen algunos inactivos, pero activable, hipnozoitos en sus hígados [31]. Si la proporción de infecciones agudas de paludismo por P. falciparum que son seguidas poco después por una P. vivax La infección (con un intervalo correspondiente al período latente) es una guía, esto sugiere que entre el 20% y el 60% de los residentes del área endémica tienen hipnozoitos activables preexistentes [39,40,41,42]. Esto explica por qué las recaídas en las regiones endémicas son a menudo con P. vivax parásitos que no están relacionados genéticamente con los que causan la infección índice [4, 5, 31]. Por lo tanto, se puede inferir que en áreas endémicas existe un estado cuasi-estacionario en el que los individuos adquieren hipnozoitos, generalmente con una infección en estadio sanguíneo (que puede o no ser sintomática), y luego pierden estos hipnozoitos por activación o apoptosis de hepatocitos. . La carga de hipnozoitos en cualquier momento depende de la intensidad (fuerza) previa de la infección y de la exposición del individuo a las picaduras de mosquitos infecciosos. En la mayoría de P. vivax áreas endémicas fuera de Oceanía la tasa de inoculación entomológica promedio es baja (

1 picadura infecciosa por persona por año) aunque, incluso en estos entornos de baja transmisión, existen áreas focales ("puntos calientes") de transmisión mucho mayor [43]. Se ha estimado que aproximadamente la mitad de los esporozoitos inoculados de la "cepa Chesson" P. vivax están destinados a convertirse en hipnozoítos [44]. Como se estima que la mediana del inóculo de esporozoítos de la picadura de un mosquito infectado es de 6 a 10 esporozoítos, cada inóculo daría una mediana de 3 a 5 hipnozoítos [45,46,47].

Las exposiciones intensas en áreas de alta transmisión (por ejemplo, en la isla de Nueva Guinea) dan como resultado cargas pesadas de hipnozoitos y, en visitantes no inmunes, estos causan múltiples recaídas sintomáticas [48, 49], pero en la mayoría de las otras áreas del mundo P. vivax la transmisión es mucho menor. También hay diferencias geográficas sustanciales en las proporciones de P. vivax Infecciones que recaen. En general, en áreas endémicas, la mayoría de las recaídas son asintomáticas, ya que los niños mayores y los adultos adquieren inmunidad para controlar la enfermedad (“premunición”) [50, 51]. En las regiones de baja transmisión, entre el 20% y el 85% de los pacientes que presentan malaria vivax aguda (y que no reciben tratamiento radical con primaquina) no tendrán una recaída detectable de P. vivax [31, 52, 53]. Esto sugiere fuertemente que el número de hipnozoitos activables es bajo (es decir, la probabilidad individual de que un hipnozoito pueda activarse es baja) [31]. Cuantos más hipnozoítos se activan, más corto es el período de latencia. Esto se demostró claramente en las investigaciones clásicas de Leon Schmidt sobre P. cynomolgi, el "modelo" animal más cercano de malaria vivax [36, 54,55,56]. Hay dos razones para esto: primero, el número inicial de merozoitos liberados por los esquizontes hepáticos es mayor, y segundo, porque hay una distribución de períodos latentes, y es la progenie del primer esquizonte que libera merozoitos, que generalmente alcanzar la permeabilidad primero [31].

Multiplicación de la etapa sanguínea

La multiplicación del estadio sanguíneo de la infección recidivante está limitada por la “inmunidad” (si existe) a los parásitos recidivantes, factores del huésped como la deficiencia de G6PD y por las concentraciones sanguíneas y la actividad de los fármacos antipalúdicos [56,57,58].

Cloroquina

La cloroquina es el tratamiento más utilizado para la malaria vivax. La cloroquina tiene propiedades farmacocinéticas complejas caracterizadas por un enorme volumen aparente de distribución y una eliminación muy lenta [59]. Sin embargo, a las 2 semanas después de comenzar el tratamiento antipalúdico de 3 días, cuando los merozoitos recidivantes aparecen por primera vez en el hígado, las concentraciones de cloroquina en sangre total han disminuido a

150 ng / mL (aunque existe una variación interindividual de hasta seis veces) [59,60,61] (Fig. 3). Estas concentraciones aún son suficientes para inhibir el crecimiento de P. vivax—A menos que exista una resistencia de alto nivel. Como resultado, a menos que las concentraciones de cloroquina en la sangre sean inusualmente bajas, las densidades de parásitos asexuales de la primera recaída caerán inicialmente después de emerger del hígado hasta que las concentraciones de cloroquina caigan por debajo de la concentración inhibitoria mínima (MIC). A partir de entonces, las densidades de parásitos aumentan nuevamente y alcanzarán la permeabilidad varias semanas después (las primeras recaídas después del tratamiento con cloroquina generalmente se vuelven patentes alrededor de 6 a 7 semanas después del tratamiento inicial, aunque existe una variación interindividual significativa) [8,9,10,11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 57, 58, 61, 62] (Figuras 2 y 3). El intervalo hasta la primera recurrencia detectada depende de la exposición al fármaco (y, por tanto, de la dosis de cloroquina administrada) [52, 58]. Como resultado, la primera evidencia de resistencia a la cloroquina es una menor inhibición del crecimiento en la etapa sanguínea y una permeabilidad más temprana de la primera recaída [57]. En el caso de la cloroquina, se ha propuesto como indicador de resistencia la aparición de recaídas en los 35 días posteriores al inicio de la administración de cloroquina junto con una concentración de cloroquina en sangre total + desticloroquina (combinada) superior a 100 ng / ml [63, 64].

Niveles de cloroquina en sangre total después del tratamiento de adultos con paludismo agudo por vivax (dosis de 25 mg base / kg) en la frontera entre Tailandia y Myanmar. Las tres líneas grises muestran los percentiles 95, 50 y 5 para los datos observados. Los intervalos de confianza del 95% correspondientes de 1000 simulaciones basadas en el modelo farmacocinético poblacional se muestran como áreas sombreadas. Los puntos negros son las verdaderas observaciones de Hoglund et al. [60]. La línea horizontal superior con una flecha azul muestra las concentraciones de cloroquina en sangre total del percentil 50 correspondiente en el momento aproximado de la región tropical. P. vivax recaída liberación de merozoitos en la circulación, y la línea inferior con flecha azul muestra la concentración de cloroquina en sangre total aproximada correspondiente a la permeabilidad de la recaída. La primera recaída de P. vivax la malaria aparece alrededor de 14 días después de comenzar el tratamiento (primera línea vertical discontinua de color azul claro), momento en el que los niveles de cloroquina en sangre total han caído a alrededor de 150 ng / ml. Si el tratamiento con artesunato (5-7 días) hubiera sido, no habría habido supresión de la multiplicación de la recaída en el estadio sanguíneo, ya que el fármaco se habría eliminado por completo una semana antes. Las recaídas después del artesunato se habrían manifestado alrededor de 3 semanas después de comenzar el tratamiento (línea verde). Con la cloroquina eliminada lentamente, las recaídas se retrasan mediante la supresión de la multiplicación. Se desconoce el perfil submicroscópico exacto, pero debe estar dentro de las líneas amarillas (límites). Basado en el modelo de concentración-efecto de Watson et al. [58] la línea roja muestra el perfil de tiempo de parasitemia más probable. El gráfico más pequeño de la derecha muestra una cloroquina en-evaluación de la susceptibilidad in vitro de Russell et al. [sesenta y cinco]

En resumen, la primera recaída después del tratamiento con cloroquina del paludismo vivax en áreas tropicales probablemente ha persistido en la sangre durante tres a cinco semanas antes de hacerse patente. Por el contrario, después del tratamiento con fármacos de eliminación rápida como el artesunato o la quinina durante 5-7 días, no hay supresión de la multiplicación de la etapa asexual y la primera recaída se vuelve patente aproximadamente una semana después de salir del hígado [16, 18, 19, 30]. (Figuras 2 y 3).

ACT medicamentos asociados

La lumefantrina es el fármaco asociado de ACT que se elimina más rápidamente y, por lo tanto, suprime P. vivax recaídas durante un período más corto [14, 20, 21] que la piperaquina, la mefloquina, la desetilamodiaquina, la pironaridina o la cloroquina que se eliminan más lentamente [8,9,10,11,12,13,14,15,16,17, 20,21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 61, 62]. Las tasas de recaída acumuladas son sólo ligeramente más bajas con los antipalúdicos que se eliminan lentamente [16, 28, 31]. Esto sugiere que las concentraciones residuales del fármaco antipalúdico eliminan pocas recaídas. Sin embargo, retrasar la recaída todavía puede tener algunas ventajas terapéuticas, como permitir más tiempo para la recuperación de la enfermedad y la anemia [2, 22, 66]. Por lo tanto, es importante tener un seguimiento suficiente para capturar las recaídas cuando se comparan dos tratamientos con diferentes cinéticas de eliminación, de lo contrario, el fármaco de eliminación más lenta parecerá tener una eficacia superior en la prevención de la recurrencia. Para fármacos como la cloroquina, la desetilamodiaquina, la piperaquina, la mefloquina y la pironaridina, probablemente cuatro meses sea la duración mínima del seguimiento (fig. 4).

Tasas de recurrencia después del tratamiento de casos agudos P. vivax paludismo en ensayos con diferentes fármacos antipalúdicos, pero sin 8-aminoquinolinas, en los que hubo evaluación frecuente [8,9,10,11,12,13,14,15,16, 18,19,20,21,22 , 24, 25, 28, 30, 35, 61, 67,68,69]. Los porcentajes son las proporciones de todas las recurrencias observadas por 120 días a lo largo del tiempo. Muestran una reaparición más rápida (presunta recaída) de la malaria vivax con fármacos de eliminación más rápida. Izquierda (a): Ensayos individuales (el azul claro muestra dos ensayos de la frontera entre Tailandia y Myanmar donde hay resistencia a la cloroquina de bajo grado, las líneas azules más oscuras son de ensayos realizados en áreas donde P. vivax es generalmente más sensible a la cloroquina). Derecha (B): perfiles medios

Cura radical

Las recaídas se previenen mediante los efectos hipnozoitocidas de las 8-aminoquinolinas [70, 71]. Estos son los únicos fármacos disponibles que matan a los hipnozoítos [71]. La eficacia de la curación radical depende de la dosis total administrada [52, 71, 72] (Fig. 5) y del número de hipnozoitos activables.

Tasas de recurrencia (presuntas recaídas) en adultos tailandeses hospitalizados con paludismo agudo por vivax que fueron tratados con artesunato durante 5 o 7 días y recibieron diferentes duraciones de primaquina a 30 mg (base) / día. De Pukrittayakamee et al. [72]

Se propone un modelo simple en el que el número de hipnozoitos activables sigue una distribución de Poisson con parámetro λ (el número medio de hipnozoitos activables). Si la exposición a una droga resulta en una probabilidad pag de "matar" cada hipnozoito independientemente, entonces la probabilidad del resultado binario de si ocurre una recaída (definida como la probabilidad de que al menos un hipnozoito permanezca) o no aumenta en función del número medio de hipnozoitos activables (λ).

Bajo este modelo binomial de Poisson, la proporción de pacientes con al menos 1 hipnozoito restante después del tratamiento farmacológico radical.

La Figura 6 muestra esta relación para diferentes eficacias de fármaco por hipnozoíto e ilustra cómo la eficacia observada depende en gran medida de la carga de hipnozoito latente.

La relación entre el número medio de hipnozoitos activables ( ( lambda) ) y la probabilidad de que los per-hipnozoitos sean eliminados por el tratamiento curativo radical. Esto se basa en un modelo simple en el que el número de hipnozoitos activables sigue una distribución de Poisson. Si la exposición a una droga da como resultado una probabilidad pag de "matar" cada hipnozoito de forma independiente, entonces la probabilidad del resultado binario de si se produce una recaída o no aumenta en función del número de hipnozoitos activables supervivientes. La proporción de pacientes con al menos un hipnozoíto que sobrevive (es decir, recidiva) = 1 - e −λ (1 − p)

Si las recaídas ocurren después de que se ha administrado un régimen de curación radical con primaquina, entonces no se retrasan notablemente. Esto sugiere que el desarrollo posterior de esquizontes hepáticos no se retrasa en los hipnozoítos supervivientes. Por lo tanto, es probable que las recaídas que ocurren después de las 8-aminoquinolinas surjan de pocos, y a menudo de un solo hipnozoito (la excepción es en individuos con polimorfismos de pérdida de función del CYP 2D6 que no bioactivan la primaquina). Existen algunas diferencias geográficas en cuanto a susceptibilidad. Las "tensiones" de latencia prolongada (como el coreano P. vivax que dieron las dosis de primaquina actualmente recomendadas) son más sensibles [73, 74] y las “cepas” de Oceanía (tipo Chesson) se consideran intrínsecamente más resistentes [28, 29, 30, 75]. No hay evidencia de resistencia adquirida en la actividad hipnozoitocida [31]. Sin embargo, la resistencia adquirida a la actividad en fase asexual de estos fármacos se ha demostrado en experimentos clínicos [76]. La actividad sanguínea de la primaquina contra P. vivax es suficiente para curar la infección cuando se administra solo [72, 77]. La respuesta parasitológica a la primaquina sola es más lenta que después del tratamiento con cloroquina. Las tasas de eliminación de parásitos son similares a las observadas con el tratamiento con quinina [56] (Fig. 7). Esta actividad significativa en el estadio sanguíneo contribuye al efecto terapéutico general del estadio sanguíneo en combinación con cloroquina o un ACT y, por lo tanto, reduce la probabilidad de recrudescencia (así como el efecto hipnozoitocida que reduce la recaída). Existe evidencia de sinergia entre las 8-aminoquinolinas y otros antipalúdicos de quinolina en la actividad en la etapa sanguínea, así como en la actividad curativa radical [78,79,80]. Altamente resistente a la cloroquina P. vivax todavía puede responder a la cloroquina y primaquina debido a la actividad de la etapa sanguínea de la primaquina [77, 81]. Como se describió anteriormente, la similitud del intervalo hasta la primera recaída, ya sea que se haya administrado primaquina o no, sugiere que la división de las células esquizontes hepáticas no se ve afectada en la progenie de los pocos hipnozoítos que sobreviven a los regímenes de curación radical.

Tiempos de eliminación del parásito en pacientes tailandeses adultos con paludismo vivax después de diferentes tratamientos con fármacos antipalúdicos [82]. Los recuentos de parásitos se midieron a intervalos de ≤ 6 h en películas delgadas y a intervalos de ≤ 12 h en películas gruesas. los círculos abiertos son tiempos de eliminación de parásitos asexuales individuales, y círculos cerrados son los tiempos de eliminación de gametocitos correspondientes. Los círculos rojos representan la imposibilidad de eliminar la parasitemia y la administración del tratamiento de rescate. La monoterapia con primaquina está resaltada (flecha amarilla)

Evaluación de los efectos de los fármacos en la malaria vivax

Respuesta inicial

La evaluación de las respuestas iniciales al tratamiento farmacológico en el paludismo vivax es generalmente similar a la del paludismo falciparum, pero existen algunas diferencias importantes. En primer lugar, las densidades de parásitos son más bajas en el paludismo vivax y rara vez superan los 100.000 / ul [37]. Por lo tanto, la evaluación en serie de las densidades de parásitos para evaluar las tasas de eliminación de parásitos es menos precisa. Segundo, P. vivax no citoadhere de forma apreciable (aunque se acumula notablemente en el bazo [83]). Esto elimina la mayor complejidad de distinguir los efectos de las drogas del secuestro al evaluar las relaciones entre la densidad del parásito y el tiempo. En tercer lugar, la gametocitemia persistente no es un factor de confusión ya que las etapas asexuales de P. vivax se consideran igualmente susceptibles a los fármacos antipalúdicos [82] (Fig. 7). Por lo tanto, la desaceleración del aclaramiento de las etapas asexual y sexual es una medida de la resistencia a los medicamentos y es un indicador útil de un nivel alto de resistencia, pero es insensible a niveles más bajos de resistencia. Para los fármacos de eliminación lenta, como la cloroquina, que tienen perfiles de concentración de eliminación multiexponencial, las concentraciones en sangre en los primeros días de tratamiento son sustancialmente más altas que las 2 semanas después, cuando los merozoitos recidivantes emergen por primera vez del hígado (Fig. 3). Estas concentraciones relativamente altas retienen la actividad completa (Emax) contra moderadamente resistente P. vivax. Taylor y col. estudiado resistente a la cloroquina P. vivax en Papúa hace más de 20 años, a pesar de una tasa de fracaso del tratamiento del 71% en 28 días, el tiempo medio de eliminación del parásito (IC del 95%) fue de 2,4 días (1,9 a 2,9 días), es decir, similar al de otros lugares en pacientes sensibles P. vivax infecciones [67]. Por tanto, la desaceleración del aclaramiento del parásito de la cloroquina (y de otros fármacos con propiedades farmacocinéticas similares) es una medida insensible del desarrollo de resistencia.

Cura radical

A menos que exista una resistencia de tan alto grado que la carga total de parásitos asexuales 2 semanas después de comenzar el tratamiento (por ejemplo, con cloroquina) supere los 10.000 (el número aproximado de progenie de merozoitos de un hipnozoito activado), las recaídas generalmente precederán a los recrudecimientos (si los hay). La resistencia a la cloroquina de alto nivel, donde predomina el recrudecimiento, se observa actualmente solo en la isla de Borneo, en Indonesia y en Oceanía [25, 63, 64, 67,68,69] (Fig. 8). La manifestación clínica del empeoramiento de la resistencia a la cloroquina será, por tanto, recurrencias cada vez más tempranas (con una proporción cada vez mayor de parásitos que son genéticamente similares a la infección primaria ya que los recrudecimientos comprenden una proporción cada vez mayor de recurrencias). Incluso si la recurrencia es causada por una nueva infección, todavía refleja resistencia, ya que solo los parásitos resistentes pueden crecer para alcanzar parasitemias patentes a través de concentraciones residuales del fármaco (p. Ej., 2 a 4 semanas después del tratamiento con cloroquina).

Izquierda: Perfiles temporales de P. vivax recurrencia a diferentes niveles de resistencia a la cloroquina. A altos niveles de resistencia (como se ve actualmente en Indonesia y Papua Nueva Guinea) predomina el recrudecimiento temprano (línea discontinua roja). En niveles más bajos de resistencia (como se observa actualmente en la frontera entre Tailandia y Myanmar), las recaídas aparecen antes que antes, y algunas aparecen dentro de los 28 días (línea discontinua naranja). En las infecciones totalmente sensibles, no aparecen recaídas en 4 semanas y muy pocas ocurren antes de las 6 semanas (línea discontinua verde). Derecha: El efecto de la dosis de cloroquina (y por tanto la exposición) sobre el tiempo P. vivax recurrencia de Commons et al. [52]

La mayoría de los ensayos clínicos publicados que describen la eficacia curativa radical informan tasas de recurrencia acumuladas después de diferentes regímenes farmacológicos (Fig. 9). Como se explicó, la exposición a medicamentos, la cantidad de parásitos y los niveles de resistencia contribuyen al intervalo de recaída.Por tanto, las primeras recaídas en los ensayos clínicos serán en pacientes con mayor número de esquizontes hepáticos, parásitos más resistentes (refiriéndose a la resistencia en estadio sanguíneo) y niveles más bajos de fármaco. El resultado neto es una distribución sesgada de los intervalos hasta la recaída, con intervalos modales posteriores después de tratamientos con antipalúdicos eliminados más lentamente (Fig. 1). Si los pacientes o voluntarios se estudian fuera del área de transmisión de la malaria, la reinfección no es posible, por lo que las recurrencias deben ser recaídas o recrudescencias. Dentro del área endémica se produce la reinfección y la proporción de recurrencias que no son recaídas (es decir, reinfecciones) aumenta con el tiempo y está fuertemente influenciada por la temporada de lluvias en entornos de baja transmisión. Con un seguimiento más prolongado, las infecciones recurrentes comprenden una proporción cada vez mayor de casos. Esto diluye el punto final en los ensayos comparativos. La pérdida progresiva de especificidad reduce el poder estadístico y compromete las comparaciones de no inferioridad. Cuanto más intensa es la transmisión (probabilidad de reinfección), más rápida es la dilución. La información sobre el tiempo transcurrido hasta el acontecimiento y la determinación del genotipo del parásito permiten una discriminación probabilística entre la recaída y la reinfección, lo que mejora el poder y la precisión de las evaluaciones terapéuticas [84]. Sin embargo, todavía ocurren recaídas tardías ocasionales (muchos meses después), incluso con recaídas frecuentes. P. vivax, como Coatney demostró inequívocamente en voluntarios que recibieron picaduras de mosquitos infectados [35]. Pero la gran mayoría de las recurrencias que se producen en unos pocos meses son recaídas, incluso en entornos de transmisión más alta, y se previenen con dosis suficientes de 8-aminoquinolinas [71, 80]. Entonces, ¿cuál es la duración óptima del seguimiento para evaluar la eficacia de la curación radical? Esto depende primero de si la latencia larga P. vivax es prevalente (en cuyo caso 1 año es mínimo), y luego en los medicamentos utilizados. En general, la mayoría de las recaídas tempranas ocurren dentro de los 2 meses, la mayoría han ocurrido dentro de los 4 meses y hay relativamente pocas recaídas incidentales a partir de entonces. Por lo tanto, 6 meses es una duración razonablemente conservadora del seguimiento para los estudios de quimioterapia de recaídas frecuentes. P. vivax y 4 meses todavía proporcionarán la mayor parte de la información comparativa.

Proporción acumulada de P. vivax recaídas en voluntarios infectados con la cepa de Chesson P. vivax de Alving et al. durante las evaluaciones de diferentes 8-aminoquinolinas para la curación radical [29]. El intervalo de latencia se calculó a partir del final de un ciclo de 14 días de quinina (2 g / día de las sales de sulfato o clorhidrato en seis dosis divididas) para tratar la infección primaria.

La eficacia curativa radical de la primaquina se ha revisado ampliamente [70]. La dosis total de 3,5 mg de base / kg (es decir, 0,25 mg / kg / día durante 14 días o 0,5 mg / kg / día durante 7 días) proporciona una buena eficacia en todas partes, excepto en el sudeste de Asia y Oceanía, donde se necesita una dosis más alta ( es decir, 0,5 mg / kg / día durante 14 días o 1 mg / kg / día durante 7 días). A pesar de esto, la mayoría de los países de estas regiones todavía recomiendan la dosis más baja. La dosis recomendada en niños ha sido la misma que para los adultos, pero las exposiciones son menores en los niños (como suele ser el caso de los medicamentos contra la malaria) [85], por lo que los regímenes de dosis podrían necesitar una revisión al alza en los niños más pequeños. En pacientes con deficiencia de G6PD, se recomienda una dosis semanal de 0,75 mg base / kg administrada durante 8 semanas [71]. Hay relativamente pocos datos que respalden la eficacia de este régimen y es interesante considerar cómo podría funcionar. En el momento en que los primeros merozoitos de recaída abandonan el hígado (

14 días) 3 dosis (se ha tomado un total de 2,25 mg / kg). Las dos primeras dosis (es decir, 1,5 mg / kg) actúan en la etapa preeritrocítica pero, por extrapolación de los estudios de búsqueda de dosis de 8-aminoquinolina, se espera que esto tenga un efecto parcial como máximo sobre el desarrollo de hipnozoitos. A partir de entonces, las siguientes seis dosis bien podrían suprimir la infección en etapa sanguínea, pero no está claro cómo previenen la recaída. La deficiencia de G6PD en sí misma protege contra la malaria vivax, por lo que es muy posible que la actividad oxidante iatrogénica que conduce a la hemólisis también potencie el efecto antipalúdico en la etapa sanguínea. Por tanto, la eficacia preventiva global de la recaída podría ser mayor en pacientes con deficiencia de G6PD que en pacientes normales con G6PD. Se necesita más información sobre la eficacia de este régimen, ya que algunos países han recomendado la dosis de primaquina una vez a la semana para todos los pacientes (porque la prueba de G6PD no está disponible).

Evaluación de tafenoquina

La tafenoquina (WR 238605 etaquina) es un análogo sintético de la primaquina ([2, 6-metoxi-4-metil-5- (3-trifluorometilfenoxi) primaquina, succinato] que se elimina lentamente. La tafenoquina se desarrolló para proporcionar una actividad antipalúdica comparable a la primaquina, pero durante un período de tiempo mucho más largo para que pudiera administrarse en una sola dosis [86,87,88]. En otras palabras, fue diseñado para ser más estable que la primaquina.

Aunque la tafenoquina tiene actividad en fase asexual in vitro, las concentraciones necesarias para un efecto antipalúdico son altas en comparación con las exposiciones in vivo [65, 89, 90]. Esto sugiere que la tafenoquina requiere bioactivación in vivo, al igual que la primaquina, aunque esto es objeto de debate. Curiosamente, los polimorfismos intermedios de pérdida de función del CYP 2D6, que se asocian con una actividad curativa radical alterada de la primaquina, no parecen afectar la eficacia de la tafenoquina, aunque los números estudiados fueron pequeños [91, 92]. Esto puede reflejar una gran diferencia en las tasas de activación, ya que la primaquina metabolizada rápidamente tiene un período in vivo más corto para cada dosis en el que generar intermedios bioactivos. La evaluación de las actividades de la etapa hepática ex vivo en hepatocitos cultivados es más representativa de la actividad in vivo, ya que los hepatocitos cultivados pueden bioactivar las 8-aminoquinolinas [93, 94]. La lenta eliminación de la tafenoquina significa que, si todavía se producen recaídas, la multiplicación del estadio sanguíneo de la primera recaída se reduce ya que, al salir del hígado, se encuentran concentraciones supresoras de tafenoquina. Esto retrasa el tiempo hasta la permeabilidad de la recaída [95,96,97]. Por tanto, las recaídas que siguen a la tafenoquina se retrasan tanto porque se reducen los números de hipnozoitos como, para la progenie de los hipnozoitos que sobreviven, la multiplicación de la etapa asexual posterior es inhibida por los antipalúdicos eliminados lentamente. La tafenoquina y la cloroquina son sinérgicas tanto en las actividades hepáticas como sanguíneas, pero el grado en que esto contribuye a la eficacia general es incierto.

Los estudios de determinación de dosis de tafenoquina muestran una clara relación dosis-respuesta hasta dosis únicas de 600 mg para adultos [98]. En los ensayos de prerregistro de fase 3, la dosis para adultos actualmente recomendada de 300 mg funcionó mal en el sudeste asiático. Fue significativamente inferior en la prevención de la recurrencia en comparación con una dosis baja de primaquina (dosis de 15 mg para adultos / día), y las tasas de curación en América del Sur también fueron decepcionantes [97, 99, 100]. El estudio de búsqueda de dosis resumido en la Fig. 10 indica una relación dosis-respuesta relativamente pronunciada en el rango de dosis para adultos entre 100 y 300 mg. Se esperaría que cualquier cambio hacia la derecha, como el que se asociaría con pacientes más pesados, o cargas de hipnozoítos más grandes, que reciben la dosis fija de 300 mg (como se muestra en la Figura 5), ​​reduzca significativamente la eficacia curativa radical (Figura 11).

La relación dosis-respuesta aproximada de tafenoquina (línea azul) para la prevención de P. vivax recurrencia (evaluación de 180 días) ajustada por regresión logística a los datos del estudio multinacional DETECTIVE Llanos-Cuentas et al. [98]. Se administraron diferentes dosis de tafenoquina junto con una dosis estándar de 25 mg de base / kg de cloroquina. Dado que se incluyen tanto las infecciones recurrentes como las recurrentes, la verdadera relación dosis-respuesta de curación radical de tafenoquina tiene una pendiente más pronunciada. La línea marrón muestra la relación dosis-respuesta de curación radical de primaquina (evaluación de 28 días) del estudio de diferentes duraciones de primaquina en adultos tailandeses con paludismo por vivax tratados con artesunato que se muestra en la figura 5 [72]. El seguimiento durante 28 días es insuficiente para capturar todas las recaídas después del artesunato, por lo que la verdadera eficacia es ligeramente inferior a la representada.

(Izquierda): una ilustración de cómo se espera que los cambios hacia la derecha en la relación dosis-respuesta (como los que se asociarían con cargas más altas de hipnozoitos) tengan un efecto significativo sobre la eficacia curativa radical de la dosis de tafenoquina 300 mg para adultos (de Figura 10). (Derecha): una ilustración similar de la relación dosis-respuesta aproximada de primaquina en el sudeste asiático P. vivax (de la Fig. 10). Esto indica que los cambios a la derecha darían una mayor reducción en la eficacia curativa radical de la dosis total de primaquina para adultos ampliamente utilizada de 210 mg (15 mg base / día durante 2 semanas o 30 mg / día durante 1 semana), de lo que lo harían en la OMS. dosis total recomendada (pero rara vez seguida) de 420 mg para adultos (30 mg base / día durante 2 semanas o 60 mg / día durante 1 semana)


Abstracto

Los centros metabólicos juegan un papel importante en el inicio y desarrollo del cáncer. Las vías de señalización oncogénicas impulsan la reprogramación metabólica y alteran la homeostasis redox. La G6PD tiene actividad oncogénica potencial y juega un papel fundamental en la proliferación celular, la supervivencia y las respuestas al estrés. La activación aberrante de G6PD a través de la reprogramación metabólica altera los niveles de NADPH, lo que conduce a un entorno antioxidante o prooxidante que puede mejorar el daño oxidativo del ADN y la inestabilidad genómica o iniciar la señalización oncogénica. La privación de nutrientes puede reconfigurar el metabolismo, lo que conduce a mutaciones que determinan el destino de una célula cancerosa. El estado desregulado de G6PD y el estrés oxidativo forman un círculo vicioso que allana el camino para la progresión del cáncer. Esta revisión tiene como objetivo actualizar y centrar el papel potencial de G6PD en la reprogramación metabólica y la señalización redox en el cáncer.


Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) y reacciones adversas a los medicamentos antipalúdicos en el estado de Lagos, Nigeria

Akwaowo orok 1, Adetayo fagbenro-beyioku 1, Godswill iboma 1, Adedayo mayowa 1, Hilary okoh 2, Olusola ajibaye 2, Bamidele iwalokun 2, katherine egbuna 2, Chimere agomo 2, Yetunde olukosi 2, Olulewagbemiga ainakosi 2, Olulewagbemiga ainakosi 2, Olulewagbemiga ainakosi 2 Vera enya 2, Jumoke akinyele 2, Philip agomo 2

1 Departamento de Microbiología Médica y Parasitología, Facultad de Medicina, Universidad de Lagos.

2 Departamento de Bioquímica y Nutrición, Instituto de Investigaciones Médicas de Nigeria, Yaba, Lagos.

Los individuos que carecen de la enzima Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) son selectivos para el uso de fármacos, ya que la deficiencia puede predisponer a la oxidación y posterior hemólisis de sus glóbulos rojos. Este estudio se llevó a cabo para evaluar el efecto de la deficiencia de la enzima G6PD y la correlación con la reacción adversa a los medicamentos contra la malaria. La determinación de G6PD se realizó utilizando kits de diagnóstico Randox, mientras que el diagnóstico de malaria se realizó utilizando una técnica de microscopía estándar. Se reclutó para el estudio a un total de 100 participantes, que comprendían 44 hombres y 56 mujeres (designados como grupo A y B). De estos números, 28 eran deficientes en G6PD y 72 tenían actividad normal de G6PD. La deficiencia de G6PD fue similar en hombres 12 (27,3%) y en mujeres 16 (28,6%) (PAG= 0,885). No hubo diferencia estadística en la actividad de G6PD con la estimación de la densidad de parásitos de la malaria (MPD) (PAG= 0,585) a pesar del hecho de que aquellos con baja actividad de G6PD también tenían baja MPD que aquellos con actividad normal de G6PD (415,57 ± 297,07 y 697,86 ± 1516,42 respectivamente). Además, entre las 12 personas que informaron haber tenido una reacción adversa a algunos medicamentos contra la malaria, el resultado no fue estadísticamente significativo (PAG= 0,659 y PAG= 0,528). En conclusión, no hubo relación entre la actividad de G6PD y la reacción adversa al fármaco.

G La relación entre la actividad de G6PD y la reacción adversa al fármaco (RAM) entre los individuos con deficiencia de G6PD n = 28


Fondo

Los medicamentos contra la malaria desempeñan un papel central en el control y la eliminación definitiva de la malaria, pero, en la mayoría de las circunstancias, no pueden hacer el trabajo por sí solos. La posibilidad de eliminar la malaria con las herramientas actuales es un tema de debate activo [1], pero en general se acepta que las herramientas para reducir sustancialmente la carga mundial de malaria están disponibles. El corolario es que si se pierden las clases actuales de fármacos antipalúdicos eficaces (en particular, los derivados de la artemisinina), el control y la eliminación eficaces no serán posibles. Los antipalúdicos, si son eficaces, reducen la transmisión de la malaria, pero la relación entre la eficacia y la reducción de la transmisión no es sencilla. Esta relación es el tema de esta revisión.

Consideraciones epidemiológicas

Cuando la transmisión del paludismo es intensa, incluso las intervenciones muy eficaces que reducen la mortalidad pueden tener un efecto poco notable sobre el patrón clínico del paludismo. Una reducción del 95% en la transmisión de 500 picaduras infecciosas por año a 25 no cambiará la incidencia o prevalencia de la malaria de manera notable. En este contexto, existe una enorme redundancia en el reservorio de transmisión (de los portadores de gametocitos asintomáticos), y el uso de fármacos antipalúdicos eficaces tendrá un impacto relativamente pequeño en la intensidad de la transmisión. Por ejemplo, en un entorno de alta transmisión en el oeste de Kenia, se calculó, basándose en estudios de alimentación de mosquitos, que el 28% de toda la transmisión provenía de niños ≥10 años y adultos, una población mayoritariamente asintomática [2]. Esto correspondería a 10 a 50 picaduras infecciosas por año, cantidad suficiente para mantener un patrón hiper u holoendémico de paludismo, incluso si todos los pacientes sintomáticos recibieran medicamentos de gran eficacia. Pero a medida que disminuye la intensidad de la transmisión, la premunición de la población disminuye y una proporción cada vez mayor de la transmisión proviene de individuos sintomáticos, que buscarán tratamiento contra la malaria. En un estudio epidemiológico detallado realizado en un entorno de baja transmisión en la frontera entre Tailandia y Birmania (tasa de inoculación entomológica & lt1 por especie) todos P. falciparum Las infecciones fueron sintomáticas, pero aproximadamente el 10% de Plasmodium vivax las infecciones seguían siendo asintomáticas [3]. Aunque esto probablemente sea representativo de la mayoría de los entornos de transmisión baja, es importante señalar que la intensidad de la transmisión es notablemente heterogénea en distancias geográficas cortas, y que las áreas de baja transmisión suelen contener pequeños focos de mucha mayor intensidad de transmisión que actúan como reservorios de infección. Los habitantes de estos pequeños focos padecen malaria durante la estación seca anual. La premunición no cambia abruptamente, por lo que si hay disminuciones (o aumentos) repentinos en la intensidad de la transmisión, los cambios en la epidemiología clínica se retrasan (histéresis). Por lo tanto, los efectos del tratamiento antipalúdico sobre la incidencia y la prevalencia de la malaria aumentan a medida que disminuye la transmisión. Desafortunadamente, no existen estimaciones precisas de esta relación.

Consideraciones biologicas

Como la malaria humana se transmite por etapas sexuales de los parásitos, no por etapas asexuales, infectando a los vectores del mosquito anofelino, la transmisión depende de la duración durante la cual los gametocitos se transportan en la sangre, la infectividad de esta gametocitemia a los vectores locales y la abundancia y el comportamiento. de los vectores [4]. El atractivo de los humanos para los mosquitos se distribuye de manera desigual entre la población humana. Los mosquitos aparentemente prefieren picar a individuos con menor biomasa y menor área de superficie corporal [5], mujeres embarazadas [6] y aquellos con pies malolientes [7, 8], entre otras cosas. La gametocitemia es detectable por microscopía hasta densidades de aproximadamente 10-20 / ul. Se requieren al menos una progenie de gametocitos masculinos (ocho microgametos) y un macrogameto femenino en una comida de sangre de mosquito (aproximadamente 2–3 μL) para que ocurra la infección. Por lo tanto, las densidades de gametocitos de 1 / μL pueden, teóricamente, infectar a los mosquitos vectores [4, 9]. Esto está por debajo de la densidad que puede detectarse mediante microscopía de rutina. A veces se ha dicho que la malaria puede transmitirse (a los mosquitos) por personas que no portan gametocitos. Esto es imposible. Lo que en realidad significa es que los individuos obviamente portaban gametocitos viables en su sangre, pero la densidad estaba por debajo de la detectable por microscopía [10]. Como se requiere la progenie de al menos dos gametos para formar un cigoto, las probabilidades de transmisión a medida que las densidades de los gametocitos caen por debajo de 1 / μL rápidamente se vuelven extremadamente pequeñas. Aún no está claro si los gametocitos se concentran en los capilares dérmicos (¡como deberían hacerlo!), Pero incluso si lo hacen, estas consideraciones numéricas siguen siendo válidas. Plasmodium falciparum difiere de las otras tres malarias humanas en dos aspectos importantes: primero, la formación de gametocitos se retrasa con respecto a la producción máxima de estadios asexuales [11-13] y, en segundo lugar, los gametocitos maduros son resistentes a la mayoría de los fármacos antipalúdicos, que afectan las etapas asexuales. Las etapas sexuales en desarrollo de P. falciparum (estadios I a IV) permanecen secuestrados en la microvasculatura durante aproximadamente 10 días antes de aparecer como gametocitos masculinos y femeninos morfológicamente distintos (estadio 5) en la sangre periférica. El pico de transmisibilidad coincide aproximadamente con el pico de gametocitemia [12]. Varios factores aumentan la producción de gametocitos en el paludismo falciparum, la mayoría de los cuales se pueden considerar bajo la rúbrica general de "estrés", entre ellos se incluyen una infección de larga duración, anemia, respuestas inmunitarias parcialmente eficaces y fármacos parcialmente eficaces [14-17].

En infecciones con P. vivax, P. malariae y P. ovale, las etapas asexual y sexual aparecen casi juntas [18-20] y, en contraste con P. falciparum [19], son sensibles a todos los medicamentos que matan las etapas asexuales [21] Estos tres parásitos de la malaria se transmiten de manera muy eficiente a bajas densidades de parásitos, mucho más eficientemente que P. falciparum. Por tanto, una mayor proporción de sujetos infectados sin gametocitemia detectable pueden transmitir estas infecciones de malaria. Debido a que la mayoría de los pacientes que presentan estas denominadas malarias benignas ya son infecciosas por los vectores del mosquito anofelino que pican cuando se presentan enfermos para el tratamiento, la administración de fármacos antipalúdicos eficaces tiene menos efecto sobre la transmisión general en comparación con la malaria falciparum.

Consideraciones farmacológicas

Todos los medicamentos contra la malaria que matan las etapas asexuales también matan las primeras etapas de P. falciparum gametocitos, así como los maduros P. vivax, malariae, y oval gametocitos. Por tanto, la combinación de reducir los progenitores de la etapa asexual de las etapas sexuales y matar los propios gametocitos reduce la transmisibilidad. En general, las actividades de las etapas asexual y sexual son paralelas [21-24], aunque las relaciones cuantitativas entre las concentraciones de fármacos antipalúdicos (farmacocinética PK) y la reducción de la transmisibilidad (farmacodinamia PD) no están bien caracterizadas [25], en particular para vivax, malariae y ovale.Para los parásitos en fase asexual totalmente sensibles, los derivados de la artemisinina producen las reducciones más rápidas de la parasitemia [26, 27], seguidos de la cloroquina [28], luego muy por detrás de las otras quinolinas y fármacos relacionados, junto con la atovacuona y finalmente los antifols. No está claro si la amodiaquina, la piperaquina y la pironaridina están más cerca de la cloroquina que la quinina y la mefloquina en este orden de bateo, pero si lo están, las diferencias son pequeñas. Los antibióticos con actividad antipalúdica son generalmente menos activos y eliminan la parasitemia más lentamente que los fármacos antipalúdicos [23]. A nivel de población, existe una amplia variación interindividual en los efectos de un único tratamiento antipalúdico sobre la reducción de la parasitemia. Esto se deriva de las diferencias del hospedador en cuanto a adherencia, absorción, distribución (la eliminación del fármaco es menos relevante) y función esplénica, así como diferencias en el número, estadio, sincronicidad y susceptibilidad de los parásitos infecciosos [26]. La susceptibilidad de los parásitos infecciosos a los fármacos antipalúdicos se vuelve importante cuando las concentraciones del fármaco en sangre no producen el efecto máximo (es decir, están por debajo de la concentración parasiticida mínima MPC). La proporción de pacientes tratados con concentraciones sanguíneas por debajo del MPC es una función de la calidad del fármaco, la dosis tomada, la farmacocinética del huésped y la resistencia. A medida que la resistencia empeora, esta proporción aumenta [29].

Los efectos generales de los medicamentos contra la malaria en P. falciparum La gametocitemia (es decir, los gametocitos en etapa tardía que circulan y son detectables por microscopía) es una combinación de sus efectos sobre los progenitores, los primeros gametocitos secuestrados en etapas 1 a 3 (más susceptibles a los fármacos) y las etapas más maduras (menos susceptibles a las drogas). P. falciparum La gametocitemia después del tratamiento con antifol (mejor documentada para la sulfadoxina-pirimetamina) es consistentemente mayor que la que sigue a otras clases de fármacos [4, 30, 31], mientras que el tratamiento con derivados de la artemisinina se asocia con tasas más bajas de transporte de gametocitos [13, 14, 27, 32, 33]. Las 8-aminoquinolinas (primaquina, quinocida, tafenoquina) ocupan una posición única. La mayoría de los datos se refieren a la primaquina, el único compuesto generalmente disponible. La primaquina tiene una actividad en etapa asexual razonable contra P. vivax malaria [34], matar hipnozoitos de P. vivax y P. ovale [35, 36], y gametocitos maduros de P. falciparum [37, 38], pero lo que es más importante, carece de actividad útil contra las etapas asexuales (y presumiblemente los primeros gametocitos) de P. falciparum [37, 38]. No se sabe cómo actúa la primaquina en ninguna de estas tres acciones, ni cuál de sus muchos metabolitos es el resto activo. Las considerables variaciones en inmunidad, farmacocinética y farmacodinamia dan como resultado una marcada variabilidad en la transmisibilidad relacionada con la actividad de los fármacos antipalúdicos [39-43].

Resistencia y transmisibilidad a los medicamentos antipalúdicos

Al considerar los efectos de los fármacos antipalúdicos sobre la transmisibilidad, se deben considerar tres componentes diferentes: a) actividad contra etapas asexuales y gametocitos tempranos, b) actividad contra gametocitos infecciosos maduros, yc) efectos esporontocidas en el mosquito. A medida que la actividad del fármaco contra la actividad de la etapa asexual disminuye debido al empeoramiento de la resistencia antipalúdica, disminuye la velocidad a la que se reduce la parasitemia y aumentan las tasas de fracaso del tratamiento. La gametocitemia es una medida muy sensible del empeoramiento de la resistencia a los medicamentos. A medida que la resistencia a SP empeoraba en Sudáfrica, el aumento de la gametocitemia fue la primera señal de advertencia. Es importante destacar que precedió a cambios mensurables en la eliminación del parásito o una disminución en las tasas de curación [44]. Por tanto, la transmisión, y en particular la transmisión de la resistencia, habría aumentado antes de que se produjeran cambios detectables en las tasas de fracaso del tratamiento. Bien et al Recientemente han reunido datos de 3.174 pacientes inscritos en seis ensayos contra la malaria realizados en Gambia y Kenia. El tratamiento con ACT (ya sea artesunato-SP, artesunato-cloroquina o arteméter lumefantrina) se asoció con una reducción significativa en la probabilidad de ser gametocitemiante el día de los experimentos de transmisión (OR 0,20; IC del 95%: 0,16-0,26), transmisión a mosquitos por portaobjetos. portadores de gametocitos positivos (O infección por mosquitos 0,49, IC del 95%: 0,33 a 0,73) y AUC de la densidad de gametocitos (relación de medias 0,35, IC del 95%: 0,31 a 0,41) [45]. El tratamiento con fármacos antipalúdicos parcialmente eficaz aumenta el transporte de gametocitos al reducir la matanza asexual de parásitos y al generar estrés en la población de parásitos asexuales supervivientes [16, 17]. Estos factores permiten que una mayor fracción de parásitos asexuales cambie al desarrollo de gametocitos. También aumenta la posibilidad de que una infección vuelva a aparecer. Las infecciones recurrentes tienen más probabilidades que las infecciones primarias de ser gametocitemiantes en el momento de la presentación (debido a la duración prolongada de la infección, el "estrés" farmacológico y la anemia), y también es más probable que fracasen el tratamiento posterior. El resultado neto del aumento del transporte de gametocitos de las infecciones primarias y de cualquier recrudecimiento posterior es un transporte de gametocitos mucho mayor en las infecciones causadas por parásitos resistentes. Esto se traduce (con una considerable variación interindividual) en una mayor transmisibilidad. Es esta ventaja de transmisión la que impulsa la propagación de la resistencia.

En el caso de los antifols y la atovacuona, también se deben considerar los efectos en el mosquito. Estos fármacos previenen la formación de esporozoítos al interferir con el desarrollo de oocistos en el mosquito anofelino [46, 47]. La tafenoquina también tiene actividad esporontocida y es más activa que la primaquina, que tiene poca o ninguna actividad [48]. Los parásitos resistentes al antifol son más transmisibles que los parásitos sensibles al antifol en presencia del fármaco, lo que indica una ubicación adicional de la presión selectiva que impulsa la propagación de la resistencia al antifol [49].

Es evidente que la resistencia a los fármacos antipalúdicos se propaga debido al mayor potencial de transmisión de los parásitos resistentes en presencia del fármaco antipalúdico. La mayoría de los medicamentos contra la malaria disponibles en la actualidad se eliminan lentamente del cuerpo y, por lo tanto, si se usan intensamente en un área endémica de malaria, una proporción significativa de la comunidad tiene concentraciones variables de la droga en la sangre. Estas concentraciones actúan como filtro selectivo favoreciendo el establecimiento de infecciones resistentes. El grado de selección depende de varios factores, incluida la intensidad de la transmisión, el perfil de inmunidad del huésped y las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del fármaco antipalúdico.

Beneficios de reducir la transmisión

La malaria intensa se asocia con una carga considerable de morbilidad y mortalidad en la infancia. Las tasas de mortalidad infantil se correlacionan positivamente con la intensidad de transmisión medida por el EIR (tasa de inoculación entomológica estimada), aunque la relación exacta no está bien definida [50]. Los mosquitos pueden picar a los bebés proporcionalmente más que a los adultos; se ha demostrado que pican preferentemente a individuos con menor biomasa y menor superficie corporal [5, 50]. El despliegue de medicamentos eficaces contra la malaria, ya sea solos o en combinación con otras medidas de control, en particular mosquiteros tratados con insecticida y fumigación residual en interiores, reduce la morbilidad y la mortalidad por malaria [51-53]. De hecho, la introducción de un control eficaz del paludismo reduce la tasa de mortalidad más de lo que cabría esperar con la prevención directa de las muertes por paludismo por sí sola. Esto se explica porque muchas de las condiciones que provocan la muerte de lactantes están relacionadas solo de manera indirecta o acumulativa con la malaria, como la anemia por malaria y el bajo peso al nacer debido a la malaria placentaria. La importante reducción de la mortalidad infantil no parece equilibrarse con una mayor mortalidad en el futuro [54]. Por lo tanto, existe una evidencia abrumadora de un beneficio de la reducción de la transmisión de la malaria.

Consideraciones operacionales

Los tratamientos combinados con artemisinina son los medicamentos de primera línea recomendados para el tratamiento del paludismo por P. falciparum en áreas endémicas. Son muy eficaces y bien tolerados, pero a pesar de los aumentos considerables en el apoyo reciente a los medicamentos contra la malaria, la mayoría de los que necesitan ACT no los reciben. La ampliación del despliegue de los TCA y los mosquiteros tratados con insecticida y, lo que es más importante, la subvención de los TCA para que el tratamiento sea asequible y la donación de mosquiteros tratados con insecticida tendrán un impacto importante en la morbilidad y la mortalidad por malaria. La fumigación residual en interiores también tiene un papel importante que desempeñar en algunas áreas. ¿Deberían los programas de eliminación hacer algo diferente? La cuestión pendiente sin resolver para el tratamiento es si debe añadirse al ACT una única dosis "gametocitocida" de primaquina (0,5 a 0,75 mg base / kg) para el tratamiento del paludismo por P. falciparum [55]. Durante muchos años, los programas de control del paludismo han recomendado la adición de una dosis única de primaquina al tratamiento de primera línea en algunas zonas, pero no en otras. A pesar de esto, hay muy poca evidencia sobre la seguridad o la eficacia. La prevención de la recaída en las infecciones por vivax y ovales y, por tanto, el control de la transmisión, depende de tomar un régimen curativo radical de primaquina de dos semanas (es decir, 14 días de 0,25 a 0,5 mg de base / kg / día). Nuevamente, esto se recomienda en algunas áreas y no en otras.

Aunque la eficacia incierta y la dificultad para garantizar la adherencia a los regímenes de 14 días han reducido el entusiasmo por buscar una cura radical en áreas endémicas, las principales reservas que han limitado el uso de primaquina se refieren a la seguridad. Como era de esperar, la primaquina causa malestar abdominal. El efecto depende de la dosis, pero mejora considerablemente con los alimentos. Las 8-aminoquinolinas son fármacos oxidantes y provocan hemólisis oxidante. La metahemoglobinemia es habitual [56], pero en las deficiencias hereditarias de las enzimas de los eritrocitos que deterioran las defensas contra el estrés oxidativo, la hemólisis puede ser grave y, en ocasiones, potencialmente mortal [57]. La introducción de primaquina en 1951 condujo al descubrimiento de la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), la deficiencia enzimática humana más común, que afecta aproximadamente a 400 millones de personas en todo el mundo [58]. Hay unos 140 genotipos diferentes de deficiencia de G6PD [59, 60] con fenotipos correspondientes que varían de leve a grave. El grado de hemólisis oxidante depende del grado y la naturaleza de la deficiencia. La deficiencia de enzimas protege contra el paludismo grave y, por lo tanto, la anomalía prevalece principalmente en áreas donde el paludismo es o fue prevalente. A menudo se recomienda que se realicen pruebas de deficiencia de G6PD antes de administrar el tratamiento. En realidad, las pruebas no suelen estar disponibles. En teoría, hay varias pruebas rápidas disponibles (pero la implementación es muy limitada) y no hay pruebas suficientes sobre su sensibilidad y especificidad para recomendar su implementación general. La prueba de manchas de fluorescencia semicuantitativa es más exigente pero confiable, y la cuantificación requiere un ensayo espectrofotométrico. Por lo tanto, en la práctica, las pruebas generalmente no están disponibles y, a menudo, no se administra primaquina.

Tratamiento masivo

El tratamiento masivo de toda la población con fármacos antipalúdicos se realizó en muchas ocasiones en los programas de erradicación de los años cincuenta y sesenta, y se ha utilizado esporádicamente desde entonces. Esta experiencia ha sido revisada recientemente [61]. Como estrategia no ha tenido mucha aceptación en los últimos años. Los enfoques proactivos alternativos son la detección y el tratamiento masivos (MST). Esto se ha preferido al tratamiento masivo en el oeste de Camboya en los esfuerzos actuales para contener y eliminar la malaria allí. La MST es un enfoque más exigente desde el punto de vista logístico y supone que la mayoría del reservorio infeccioso tendrá parasitemias detectables en el momento de la detección. Obviamente, para P. vivax y P. ovale, el cribado no detectará la presencia de hipnozoitos. Las ventajas y desventajas de estos dos enfoques diferentes merecen un examen y una evaluación más exhaustivos. El tratamiento masivo y la MST serían más aceptables si se pudieran superar las preocupaciones de toxicidad sobre la administración de las 8 aminoquinolinas, sin detección de deficiencia de G6PD, en la población.


Contenido

La mayoría de las personas con deficiencia de G6PD son asintomáticas.

La mayoría de las personas que desarrollan síntomas son hombres, debido al patrón de herencia ligado al cromosoma X, pero las mujeres portadoras pueden verse afectadas debido a una lionización desfavorable o una inactivación X sesgada, donde la inactivación aleatoria de un cromosoma X en ciertas células crea una población de G6PD glóbulos rojos deficientes que coexisten con glóbulos rojos no afectados. Una mujer con un cromosoma X afectado mostrará la deficiencia en aproximadamente la mitad de sus glóbulos rojos. Sin embargo, en algunos casos, incluida la deficiencia de doble X, la proporción puede ser mucho más de la mitad, lo que hace que el individuo sea casi tan sensible como los hombres.

La degradación de los glóbulos rojos (también conocida como hemólisis) en la deficiencia de G6PD puede manifestarse de varias formas, incluidas las siguientes:

  • Ictericia neonatal prolongada, que posiblemente conduce a kernicterus (posiblemente la complicación más grave de la deficiencia de G6PD) en respuesta a:
    • Enfermedad (especialmente infecciones)
    • Ciertos medicamentos (ver más abajo)
    • Ciertos alimentos, sobre todo las habas, de los que la palabra favismo deriva
    • Ciertos productos químicos

    Favismo es una respuesta hemolítica al consumo de habas, también conocidas como habas. Aunque todas las personas con favismo muestran deficiencia de G6PD, no todas las personas con deficiencia de G6PD muestran favismo. Se sabe que la afección es más prevalente en bebés y niños, y la variante genética de G6PD puede influir en la sensibilidad química. [5] Aparte de esto, los detalles de la relación química entre el favismo y la G6PD no se comprenden bien.

    Disparadores Editar

    Los portadores de la mutación subyacente no muestran ningún síntoma a menos que sus glóbulos rojos estén expuestos a ciertos desencadenantes, que pueden ser de cuatro tipos principales:

    • Alimentos (las habas son el desencadenante distintivo de los portadores de la mutación G6PD),
    • Ciertos medicamentos que incluyen aspirina, quinina y otros antipalúdicos derivados de la quinina. (naftaleno) [6]
    • Estrés por una infección bacteriana o viral. [7]

    Drogas Editar

    Muchas sustancias son potencialmente dañinas para las personas con deficiencia de G6PD. La variación en respuesta a estas sustancias dificulta las predicciones individuales. Los medicamentos antipalúdicos que pueden causar hemólisis aguda en personas con deficiencia de G6PD incluyen primaquina, pamaquina, cloroquina e hidroxicloroquina. [8] Existe evidencia de que otros antipalúdicos también pueden exacerbar la deficiencia de G6PD, pero solo en dosis más altas. Las personas con deficiencia de G6PD también deben evitar las sulfonamidas (como sulfanilamida, sulfametoxazol y mafenida), tiazolesulfona, azul de metileno y naftaleno, ya que antagonizan la síntesis de folato, al igual que ciertos analgésicos (como fenazopiridina y acetanilida) y algunos no- antibióticos sulfa (ácido nalidíxico, nitrofurantoína, isoniazida, dapsona y furazolidona). [9] [10] [11] Se sabe que la henna causa crisis hemolítica en bebés con deficiencia de G6PD. [12] La rasburicasa también está contraindicada en la deficiencia de G6PD. También se sabe que la vitamina C intravenosa en dosis altas causa hemólisis en portadores de deficiencia de G6PD [13] [14], por lo que las pruebas de deficiencia de G6PD son rutinarias antes de la infusión de dosis de 25 go más.

    Genética Editar

    Dos variantes (G6PD A− y G6PD mediterránea) son las más comunes en las poblaciones humanas. La G6PD A− tiene una incidencia del 10% de los africanos y afroamericanos, mientras que la G6PD mediterránea prevalece en el Medio Oriente. La distribución conocida del alelo mutado se limita en gran medida a personas de origen mediterráneo (españoles, italianos, griegos, armenios, judíos sefardíes y otros pueblos semíticos). [15] Se cree que ambas variantes provienen de un fuerte efecto protector contra Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax malaria. [16] Es particularmente frecuente en la población judía kurda, en la que aproximadamente 1 de cada 2 hombres tienen la enfermedad y la misma tasa de mujeres son portadoras. [7] También es común en hombres afroamericanos, saudíes, sardos, algunas poblaciones africanas y grupos asiáticos. [7]

    Todas las mutaciones que causan la deficiencia de G6PD se encuentran en el brazo largo del cromosoma X, en la banda Xq28. El gen G6PD abarca unas 18,5 kilobases. [10] Las siguientes variantes y mutaciones son bien conocidas y se describen:

    Mutaciones descriptivas
    Mutación Gene Proteína
    Designacion Nombre corto Isoforma
    Proteína G6PD
    Código OMIM Escribe Subtipo Posición Posición Cambio de estructura Cambio de función
    G6PD-A (+) Di-A (+) G6PD A +305900.0001 Nucleótido de polimorfismo A → G 376
    (Exón 5)
    126 Asparagina → Ácido aspártico (ASN126ASP) Sin defecto enzimático (variante)
    G6PD-A (-) Di-A (-) G6PD A +305900.0002 Nucleótido de sustitución G → A 376
    (Exón 5)
    y
    202
    68
    y
    126
    Valina → Metionina (VAL68MET)
    Asparagina → Ácido aspártico (ASN126ASP)
    G6PD-Mediterráneo Gd-Med G6PD B +305900.0006 Nucleótido de sustitución C → T 563
    (Exón 6)
    188 Serina → Fenilalanina (SER188PHE) Clase II
    G6PD-Cantón Cantón de Di-s G6PD B +305900.0021 Nucleótido de sustitución G → T 1376 459 Arginina → Leucina (ARG459LEU) Clase II
    G6PD-Chatham Gd-Chatham G6PD +305900.0003 Nucleótido de sustitución G → A 1003 335 Alanina → Treonina (ALA335THR) Clase II
    G6PD-Cosenza Gd-Cosenza G6PD B +305900.0059 Nucleótido de sustitución G → C 1376 459 Arginina → Prolina (ARG459PRO) Actividad de G6PD & lt10%, por lo tanto, una alta proporción de pacientes.
    G6PD-Mahidol Gd-Mahidol G6PD +305900.0005 Nucleótido de sustitución G → A 487
    (Exón 6)
    163 Glicina → Serina (GLY163SER) Clase III
    G6PD-Orissa Gd-Orissa G6PD +305900.0047 Nucleótido de sustitución C → G 131 44 Alanina → Glicina (ALA44GLY) Lugar de unión a NADP afectado. Mayor estabilidad que otras variantes.
    G6PD-Asahi Di-Asahi G6PD A- +305900.0054 Nucleótido de sustitución (varios) A → G
    ±
    G → A
    376
    (Exón 5)
    202
    126
    68
    Asparagina → Ácido aspártico (ASN126ASP)
    Valina → Metionina (VAL68MET)
    Clase III.

    La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) es una enzima en la vía de las pentosas fosfato (ver imagen, también conocida como vía de derivación de HMP). G6PD convierte glucosa-6-fosfato en 6-fosfoglucono-δ-lactona y es la enzima limitante de esta vía metabólica que suministra energía reductora a las células manteniendo el nivel de la forma reducida de la coenzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato ( NADPH). El NADPH, a su vez, mantiene el suministro de glutatión reducido en las células que se usa para eliminar los radicales libres que causan daño oxidativo.

    La vía G6PD / NADPH es la solamente fuente de glutatión reducido en los glóbulos rojos (eritrocitos). El papel de los glóbulos rojos como portadores de oxígeno los pone en riesgo sustancial de daño por los radicales libres oxidantes, excepto por el efecto protector de G6PD / NADPH / glutatión.

    Por tanto, las personas con deficiencia de G6PD tienen riesgo de anemia hemolítica en estados de estrés oxidativo. El estrés oxidativo puede resultar de una infección y de la exposición química a medicamentos y ciertos alimentos. Las habas, por ejemplo, las habas, contienen altos niveles de vicine, divicine, convicine e isouramil, todos los cuales crean oxidantes. [17]

    Cuando se consume todo el glutatión reducido restante, las enzimas y otras proteínas (incluida la hemoglobina) son posteriormente dañadas por los oxidantes, lo que conduce a la formación de enlaces cruzados y al depósito de proteínas en las membranas de los glóbulos rojos. Los glóbulos rojos dañados son fagocitados y secuestrados (sacados de la circulación) en el bazo. La hemoglobina se metaboliza a bilirrubina (provocando ictericia a altas concentraciones). Los glóbulos rojos rara vez se desintegran en la circulación, por lo que la hemoglobina rara vez se excreta directamente por el riñón, pero esto puede ocurrir en casos graves y causar una lesión renal aguda.

    La deficiencia de G6PD en la vía alternativa provoca la acumulación de glucosa y, por lo tanto, hay un aumento de los productos finales de glicación avanzada (AGE). La deficiencia también reduce la cantidad de NADPH, que se requiere para la formación de óxido nítrico (NO). La alta prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión en afro-caribeños en Occidente podría estar directamente relacionada con la incidencia de deficiencia de G6PD en esas poblaciones. [18]

    Aunque las mujeres portadoras pueden tener una forma leve de deficiencia de G6PD (dependiendo del grado de inactivación del cromosoma X no afectado - ver lyonización), se han descrito hembras homocigotas en estas hembras, existe una coincidencia de un trastorno inmunitario poco común denominado enfermedad granulomatosa crónica (EGC).

    El diagnóstico generalmente se sospecha cuando los pacientes de ciertos grupos étnicos (ver epidemiología) desarrollan anemia, ictericia y síntomas de hemólisis después de desafíos por cualquiera de las causas anteriores, especialmente cuando hay antecedentes familiares positivos. [19]

    Generalmente, las pruebas incluirán:

      y el recuento de reticulocitos en la deficiencia activa de G6PD, los cuerpos de Heinz se pueden ver en los glóbulos rojos en un frotis de sangre (para excluir otras causas de ictericia) (elevado en la hemólisis y un marcador de gravedad hemolítica) (disminuido en la hemólisis)
  • Una "prueba de antiglobulina directa" (prueba de Coombs): debe ser negativa, ya que la hemólisis en la G6PD no es inmunomediada.
  • Cuando hay suficientes motivos para sospechar de G6PD, una prueba directa para G6PD es la "prueba de la mancha fluorescente de Beutler", que ha reemplazado en gran medida a una prueba anterior (la prueba de decoloración de colorante de Motulsky). Otras posibilidades son las pruebas directas de ADN y / o la secuenciación del gen G6PD.

    los Prueba de punto fluorescente de Beutler es una prueba rápida y económica que identifica visualmente el NADPH producido por G6PD bajo luz ultravioleta. Cuando la gota de sangre no emite fluorescencia, la prueba es positiva y puede ser falsamente negativa en pacientes que están hemolizando activamente. Por lo tanto, solo se puede realizar 2-3 semanas después de un episodio hemolítico. [19]

    Cuando un macrófago en el bazo identifica un glóbulo rojo con un cuerpo de Heinz, elimina el precipitado y una pequeña parte de la membrana, dando lugar a las características "células de la picadura". Sin embargo, si se produce una gran cantidad de cuerpos de Heinz, como en el caso de la deficiencia de G6PD, algunos cuerpos de Heinz, no obstante, serán visibles al ver los glóbulos rojos que se han teñido con violeta cristal. Esta prueba fácil y económica puede llevar a una presunción inicial de deficiencia de G6PD, que puede confirmarse con las otras pruebas.

    Las pruebas durante y durante muchas semanas después de un episodio hemolítico conducirán a resultados falsos negativos, ya que los glóbulos rojos deficientes en G6PD se habrán excretado y los glóbulos rojos jóvenes (reticulocitos) aún no serán deficientes en G6PD. También es probable que se obtengan resultados falsos negativos después de cualquier transfusión de sangre. Por esta razón, muchos hospitales esperan 3 meses después de un episodio hemolítico antes de realizar pruebas de deficiencia de G6PD. Se debe medir la actividad de G6PD de las mujeres mediante un ensayo cuantitativo para evitar ser clasificadas erróneamente por las pruebas de detección. [20]

    Clasificación Editar

    La Organización Mundial de la Salud clasifica las variantes genéticas de G6PD en cinco clases, las tres primeras de las cuales son estados de deficiencia. [21]

    • Clase I: deficiencia grave (& lt10% de actividad) con anemia hemolítica crónica (no esferocítica)
    • Clase II: deficiencia grave (& lt10% de actividad), con hemólisis intermitente
    • Clase III: deficiencia moderada (10-60% de actividad), hemólisis solo con factores estresantes
    • Clase IV: variante no deficiente, sin secuelas clínicas
    • Clase V: aumento de la actividad enzimática, sin secuelas clínicas

    Diagnóstico diferencial Editar

    La deficiencia de 6-fosfogluconato deshidrogenasa (6PGD) tiene síntomas similares y a menudo se confunde con la deficiencia de G6PD, ya que la enzima afectada se encuentra dentro de la misma vía; sin embargo, estas enfermedades no están vinculadas y se pueden encontrar dentro de la misma persona.

    La medida más importante es la prevención: evitar los medicamentos y alimentos que causan hemólisis. La vacunación contra algunos patógenos comunes (por ejemplo, hepatitis A y hepatitis B) puede prevenir los ataques inducidos por infecciones. [22]

    En la fase aguda de la hemólisis, pueden ser necesarias transfusiones de sangre o incluso diálisis en caso de insuficiencia renal aguda. La transfusión de sangre es una medida sintomática importante, ya que los glóbulos rojos transfundidos generalmente no tienen deficiencia de G6PD y vivirán una vida útil normal en la circulación del receptor. Los afectados deben evitar medicamentos como la aspirina.

    Algunos pacientes pueden beneficiarse de la extirpación del bazo (esplenectomía), [23] ya que este es un sitio importante de destrucción de glóbulos rojos. El ácido fólico debe usarse en cualquier trastorno que presente un alto recambio de glóbulos rojos. Aunque la vitamina E y el selenio tienen propiedades antioxidantes, su uso no disminuye la gravedad de la deficiencia de G6PD.

    Las personas con deficiencia de G6PD no parecen contraer ninguna enfermedad con más frecuencia que otras personas y pueden tener menos riesgo que otras personas de contraer cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular. [24]

    La deficiencia de G6PD es el segundo defecto enzimático humano más común después de la deficiencia de ALDH2, y está presente en más de 400 millones de personas en todo el mundo. [25] La deficiencia de G6PD provocó 4.100 muertes en 2013 y 3.400 muertes en 1990. [26] Las personas africanas, del Medio Oriente y del sur de Asia son las más afectadas, incluidas las que tienen estos ancestros. [27] [28] Un efecto secundario de esta enfermedad es que confiere protección contra la malaria, [29] en particular la forma de malaria causada por Plasmodium falciparum, la forma más mortal de malaria. Existe una relación similar entre la malaria y la anemia de células falciformes. Una teoría para explicar esto es que las células infectadas con el Plasmodium Los parásitos se eliminan más rápidamente por el bazo. Este fenómeno podría dar a los portadores de la deficiencia de G6PD una ventaja evolutiva al aumentar su aptitud en entornos endémicos de malaria. Los estudios in vitro han demostrado que Plasmodium falciparum es muy sensible al daño oxidativo. Esta es la base de otra teoría, es decir, que el defecto genético confiere resistencia debido al hecho de que el huésped deficiente en G6PD tiene un nivel más alto de agentes oxidantes que, aunque generalmente son tolerables por el huésped, son mortales para el parásito. [30]

    La comprensión moderna de la condición comenzó con el análisis de pacientes que exhibían sensibilidad a la primaquina. [31] El descubrimiento de la deficiencia de G6PD se basó en gran medida en las pruebas de prisioneros voluntarios en la Penitenciaría del Estado de Illinois, un tipo de estudio que hoy se considera poco ético y no se puede realizar. Cuando a algunos presos se les administró primaquina, algunos desarrollaron anemia hemolítica, pero otros no. A pesar de estos resultados, el ejército estadounidense administró la droga ampliamente durante la Guerra de Corea para prevenir la infección recurrente causada por Plasmodium vivax hipnozoitos. Se observaron numerosos casos de anemia hemolítica en soldados estadounidenses de ascendencia norteafricana y mediterránea. [32]

    Después de estudiar el mecanismo mediante la prueba de Cr 51, se demostró de manera concluyente que el efecto hemolítico de la primaquina se debía a un defecto intrínseco de los eritrocitos. [33]

    Tanto en la leyenda como en la mitología, el favismo se conoce desde la antigüedad. Los sacerdotes de varios cultos de la época grecorromana tenían prohibido comer o incluso mencionar frijoles, y Pitágoras tenía una regla estricta de que para unirse a la sociedad de los pitagóricos uno tenía que renunciar a los frijoles. [34] Esta prohibición se debió supuestamente a que los frijoles se parecían a los genitales masculinos, pero es posible que se deba a la creencia de que los frijoles y los humanos se crearon a partir del mismo material. [35]


    G6PD y malaria

    ¿Es necesario tener un resultado normal en la detección de G6PD antes de poder tomar pastillas contra la malaria?

    En algunos casos, sí. Cuando a un paciente se le ha diagnosticado Plasmodium ovale o Plasmodium vivax infección, además de medicamentos como la cloroquina para atacar las etapas sanguíneas del parásito, también se puede requerir un medicamento adicional, llamado primaquina. La primaquina mata las etapas del hígado, conocidas como hipnozoítos, de estas formas de malaria, previniendo la recaída de la infección más adelante.

    Sin embargo, se sabe que la primaquina causa anemia hemolítica grave en personas con deficiencia de G6PD. La deficiencia de G6PD está restringida a ciertas poblaciones o segmentos de poblaciones, por lo tanto, es posible que no todas las personas que requieran primaquina sean evaluadas para determinar su estado de G6PD, solo aquellas consideradas de alto riesgo de deficiencia potencial. Los pacientes con deficiencia grave de G6PD no deben tomar primaquina. Desafortunadamente, en esta etapa no existen regímenes farmacológicos alternativos disponibles. Los pacientes con formas leves de deficiencia de G6PD deben tomar primaquina en una dosis alternativa a la de los pacientes normales con G6PD, generalmente 0,75 mg / kg de peso corporal una vez a la semana durante 8 semanas (en contraposición a 0,25 mg / kg de peso corporal una vez al día durante 5 o 14 días). dependiendo de la historia del caso del paciente y la recomendación del médico).

    También hay alguna evidencia de que la quinina puede causar hemólisis en pacientes con deficiencia de G6PD, tales pacientes también pueden tener concentraciones sanguíneas aumentadas de mefloquina cuando se toman junto con primaquina. Como tal, no se recomiendan combinaciones de quinina o mefloquina con primaquina en pacientes con deficiencia de G6PD.

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    Abordaje del paciente en los trópicos con anemia

    Saad H. Abdalla, Geoffrey Pasvol, en Enfermedades infecciosas tropicales (tercera edición), 2011

    Cuadro clinico

    La deficiencia de G6PD puede presentarse con un amplio espectro de manifestaciones clínicas. La clasificación generalmente aceptada es la siguiente: (1) la clase 1, la más grave, se caracteriza por una anemia hemolítica crónica no esferocítica (2) la clase 2 incluye G6PD mediterránea (Gd Med), en la que hay hemólisis significativa con exposición a oxidantes y (3) la clase 3 incluye solo una deficiencia leve a moderada, como la de Gd A, que se encuentra en África. Las variantes de la clase 1 son raras y, por lo general, no se encuentran como polimorfismo en áreas donde la malaria es endémica. En contraste, las variantes de clase 2 y 3 son comunes en áreas endémicas de malaria. Las manifestaciones más comunes de la deficiencia de G6PD son:

    Hemólisis inducida por infección: esta es la manifestación más común de deficiencia de G6PD observada en condiciones como hepatitis viral, fiebre tifoidea, malaria, neumonía y sepsis grave. Los pacientes con deficiencia de G6PD tienen más probabilidades de desarrollar hemólisis intravascular que simula la fiebre de aguas negras con paludismo por P. falciparum.

    Hemólisis inducida por fármacos: la gama de fármacos que provocan hemólisis en los trópicos en personas con deficiencia de G6PD puede ser más limitada debido a las formas más leves de deficiencia presentes en estas áreas: 41 Los antipalúdicos son importantes. Los fármacos esquizonticidas, cloroquina y quinina, se consideran seguros en dosis terapéuticas normales. Deben evitarse los fármacos combinados que contienen sulfonamida, dapsona o pirimetamina. La dapsona puede causar hemólisis incluso en sujetos sin deficiencia de G6PD. La primaquina es la droga principal que debe evitarse. Los fabricantes de fármacos aminoquinolínicos, como ciprofloxacina y ofloxacina, recomiendan precaución en caso de deficiencia de G6PD.

    La ictericia neonatal es una complicación común y potencialmente grave de la deficiencia de G6PD en Asia, Grecia y África, que conduce a kernicterus. La anemia no siempre está presente, pero la ictericia puede deberse a una deficiencia de la enzima en los hepatocitos, más que en los glóbulos rojos. Un antecedente de ictericia neonatal puede sugerir una deficiencia de G6PD en etapas posteriores de la vida.

    Ictericia inducida por alimentos: los alimentos más conocidos que inducen ictericia son las habas y un colorante alimentario en Nigeria llamado suya.


    Información del autor

    Afiliaciones

    Colegio Universal de Ciencias Médicas, Bhairahawa, Nepal

    Departamento de Patología, Colegio Universal de Ciencias Médicas, Bhairahawa, Nepal

    Departamento de Bioquímica, Facultad Universal de Ciencias Médicas, Bhairahawa, Nepal

    Departamento de Pediatría, Facultad Universal de Ciencias Médicas, Bhairahawa, Nepal

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    Contribuciones

    US, SM y NG diseñaron el estudio y realizaron los análisis de laboratorio. US, SM y BKD llevaron a cabo la recopilación de datos. Todos los autores contribuyeron en la preparación y aprobación del manuscrito final. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

    Autor correspondiente


    Ver el vídeo: Comprendiendo la deficiencia de G6PD Glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa (Julio 2022).


Comentarios:

  1. Ahebban

    Creo que admites el error.

  2. Mazumuro

    Tal vez.

  3. Derrick

    Está de acuerdo, pieza bastante útil

  4. Favio

    Sorprendentemente, este mensaje divertido

  5. Fremont

    Totalmente comparto tu opinión. Pensado excelente, está de acuerdo con usted.



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